通过网络药理学、分子动力学及实验验证研究，探讨神经炎症如何促使氯马斯汀用于阿尔茨海默病的治疗

《Inflammopharmacology》：Neuroinflammation mediated repurposing of clemastine for Alzheimer’s disease through network pharmacology, molecular dynamics, and experimental validation studies

　　

摘要

背景

阿尔茨海默病是一种多因素引起的神经退行性疾病，其中神经炎症起着重要作用，而目前的干预措施效果有限。某些抗组胺药如氯雷他定除了具有H1受体拮抗作用外，还具备神经保护作用，包括抗炎、抗氧化、促进髓鞘再生以及调节神经炎症通路的功能。本研究旨在通过计算机模拟和体内实验来探讨氯雷他定在用于治疗阿尔茨海默病方面的神经保护潜力。

方法

计算机模拟分析包括网络药理学、分子对接、100纳秒分子动力学模拟，以及主成分分析和结合自由能计算。实验研究则是对脂多糖诱导的神经炎症模型大鼠（剂量为250微克/千克，腹腔注射）进行14天的氯雷他定治疗，剂量为5毫克/千克和10毫克/千克，口服给药。通过莫里斯水迷宫试验对动物的认知功能进行评估，同时检测乙酰胆碱酯酶活性、氧化应激标志物（MDA、SOD、CAT、GSH）以及炎症生物标志物（NLRP3、TNF-α、IL-1β）。此外还使用尼氏染色法对海马体CA3区域的组织结构进行病理学分析。

结果

网络分析显示，氯雷他定与阿尔茨海默病之间存在52个重叠靶点。GSK3β、DRD1、DRD2、CHRNA4和SLC6A4等核心基因与神经传递和激酶信号传导通路相关。富集分析则显示出PI3K/Akt、MAPK以及神经活性配体-受体相互作用通路的重要性。分子对接和分子动力学模拟证实，氯雷他定能够与GSK-3β、PI3K和NLRP3蛋白稳定结合。动物模型实验表明，氯雷他定能够显著提升大鼠在莫里斯水迷宫试验中的表现（p＜0.001），降低乙酰胆碱酯酶水平（p＜0.0001），恢复抗氧化酶的水平，抑制炎症因子（p＜0.0001），并保护海马体神经元的结构。

结论

本研究提供了新的整合性证据，表明氯雷他定的抗组胺作用可通过多靶点调控炎症、氧化应激和神经元信号传导通路，从而同时调节神经炎症，因此它有望成为治疗阿尔茨海默病的有效药物候选者。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。

通过计算机模拟（网络药理学、分子对接和分子动力学分析）以及基于大鼠模型的体内实验，研究了神经炎症在氯雷他定用于治疗阿尔茨海默病中的作用机制。