人群辐射暴露研究中乳腺癌发病率与死亡率：系统综述与Meta分析

《British Journal of Cancer》：Breast cancer incidence and mortality in population studies of radiation exposure: systematic review and meta-analysis

　　

背景：尽管高剂量电离辐射所致乳腺癌风险已得到确认，但较低剂量下的风险及其风险修饰因素仍存在不确定性。研究人员对女性电离辐射相关乳腺癌风险的已发表文献进行了系统综述与Meta分析。

方法：纳入2005—2022年发表的、评估女性电离辐射暴露后乳腺癌发病或死亡的研究。采用偏倚风险（risk of bias）评估。应用随机效应（random-effects）Meta分析估计每戈瑞（gray, Gy）的超额相对危险度（excess relative risk per gray, ERR/Gy）。

结果：在筛查的3522篇文章中，106项研究符合纳入标准；其中40项研究提供了44个ERR/Gy估计值。总体上，辐射暴露与乳腺癌风险升高相关（ERR/Gy＝0.56，95% 置信区间（confidence interval, CI）：0.29–0.83）。在亚组分析中，研究间异质性（heterogeneity）显著降低，在低剂量率研究中I²降至5%。较高的汇总ERR见于高剂量率暴露、中等剂量（1–5 Gy）暴露、儿童期暴露以及达到年龄（attained age）＞55岁。其他亚组和暴露情境的风险估计较低，但仍呈显著增加。

结论：女性辐射暴露与乳腺癌风险显著增加相关，尤其见于高剂量率、中等剂量、儿童期暴露以及较高达到年龄后的情形。PROSPERO注册号：CRD42021260610。

该文发表于《British Journal of Cancer》，主题聚焦于电离辐射暴露与女性乳腺癌发病及死亡风险之间的关联，并通过系统综述与Meta分析对既有流行病学证据进行了综合定量评估。研究背景在于，乳腺癌是全球女性最常见恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的重要原因。既往研究已经明确高剂量电离辐射可增加乳腺癌风险，但对于低剂量暴露、不同剂量率、不同生命阶段暴露以及其他可能修饰风险的因素，现有证据仍不充分且结果不一致。尤其是环境、职业和医疗相关辐射暴露越来越受到公共卫生关注，因此有必要对2005年以来更新的研究进行系统整合，以获得更稳定、全面的风险估计，并为临床辐射防护与公共卫生决策提供依据。

为解决上述问题，研究人员依照PRISMA 2020规范开展系统综述，并在PROSPERO完成方案注册。研究纳入2005—2022年发表的女性电离辐射与乳腺癌发病或死亡相关研究，对文献进行双人独立筛选、资料提取和偏倚风险评估。在统计层面，研究重点整合内部剂量-反应研究中的每Gy超额相对危险度（ERR/Gy），并对外部比较研究中的标准化发病比（standardised incidence ratio, SIR）和标准化死亡比（standardised mortality ratio, SMR）作定性归纳。最终结论显示，辐射暴露与女性乳腺癌风险增加存在稳健关联，每增加1 Gy暴露，乳腺癌风险相对背景水平平均增加56%。这一关联在高剂量率、中等剂量、儿童期暴露以及年龄较大时更为突出。该研究的重要意义在于，它以系统且定量的方式更新了辐射相关乳腺癌风险证据，提示辐射暴露的时机与特征对风险评估至关重要，并为辐射安全管理、临床照射决策和后续个体化风险预测研究提供了基础。

作者为开展本研究主要采用了以下关键技术方法：首先，在PubMed、Embase、CINAHL及UNSCEAR 2006报告中系统检索文献，纳入2005年及以后发表的人群研究；其次，按预设标准提取女性乳腺癌发病或死亡结局及辐射暴露信息，并区分内部剂量-反应研究与外部比较研究；再次，使用随机效应Meta分析和Meta回归评估ERR/Gy及潜在效应修饰因素，并通过Cochran’s Q检验、I²统计量、Egger检验、漏斗图及trim-and-fill方法分析异质性与发表偏倚；最后，依据OHAT指南完成偏倚风险评估。样本来源为既往已发表的多类人群队列和观察性研究，包括原子弹幸存者、职业暴露人群、环境暴露人群、诊断辐射暴露人群以及接受放射治疗（radiotherapy, RT）者。

在研究结果部分，论文首先报告了总体纳入情况与研究质量。研究人员从4171条记录中最终纳入106项研究，其中40项研究的44个ERR估计值进入Meta分析。偏倚风险评估显示，64%的内部剂量-反应研究和外部比较研究得分达到3.0分及以上，整体质量较高。较常见的偏倚来源包括RT研究中的生存偏倚、职业研究中的健康工人效应，以及环境研究中混杂因素控制不足。此外，剂量估算误差也是多项研究的共同问题，表现为使用职业名称、居住地或有效剂量等替代指标，以及剂量学（dosimetry）不确定性和治疗记录不完整。

在“Results of meta-analysis”部分，研究人员通过对40项研究44个ERR估计值进行合并，得出辐射暴露与乳腺癌风险显著增加相关。总体汇总ERR/Gy为0.56，95% CI为0.29–0.83，即辐射每增加1 Gy，乳腺癌风险较背景风险增加56%。这一结果是本研究最核心的定量发现。但同时，研究间异质性很高，I²＝95%，提示不同研究在人群、暴露类型、剂量率和研究设计等方面差异明显，不能简单视为完全同质的证据集合。

在“Main effects”小节中，研究不仅给出总体效应量，还说明未见明确发表偏倚。漏斗图目测及Egger检验均未提示显著发表偏倚，使用Tweedie trim-and-fill法校正后，ERR/Gy估计几乎未变，说明总体结果具有较好稳健性。

在“Effects of risk-modifying factors”小节中，研究人员进一步考察风险修饰因素。结果显示，暴露组别、剂量类型、剂量率、最大剂量、结局类型、暴露年龄和风险年龄均与ERR/Gy存在显著差异。按结局类型分层时，乳腺癌发病研究的ERR/Gy为0.56，死亡研究为0.53，但后者置信区间跨越零，统计学上不显著。按暴露组别分层时，原子弹幸存者研究的ERR/Gy最高，为1.55；用于治疗非癌性疾病的RT研究也显示显著升高，ERR/Gy为0.47。按剂量率分析时，高剂量率暴露的汇总ERR高于低剂量率暴露。按最大剂量分层时，1–5 Gy组的ERR/Gy最高，为1.07，而≤1 Gy和＞5 Gy组虽为正值，但未达到统计学显著。按暴露年龄分层时，儿童期暴露的ERR/Gy为0.39，显著升高；成年期暴露则较低且不显著。按达到年龄分层时，55–70岁组的ERR/Gy最高，为0.54，提示风险在较高达到年龄时更突出。

在“Subgroup and Sensitivity Analyses”小节中，研究人员通过逐步排除原子弹幸存者研究和RT研究，检验这些研究对整体结果与异质性的影响。结果发现，排除原子弹研究后I²由95%降至67%，再排除RT研究后进一步降至0%，说明这两类研究是异质性的主要来源。同时，总体ERR估计从56%下降至27%，提示高剂量、特殊暴露场景对总体风险估计贡献较大。限制于低剂量率研究的分析中，异质性明显较低，仅为2%–5%，且风险修饰模式与主分析总体一致。限制于RT研究的分析显示，仅接受RT者的ERR显著高于同时接受化疗者。进一步限制在低偏倚风险研究后，总体ERR/Gy略降至0.46，但整体趋势未改变。排除Cardis等研究后，总体结果亦保持不变，进一步支持主结论的稳健性。

在“Summary of external comparison studies”小节中，研究人员总结了报告SIR/SMR的研究。由于外部比较研究采用的参照总体不同、异质性过大，作者未将其定量合并。总体上，原子弹幸存者研究及多数RT研究均显示乳腺癌风险升高。原子弹研究中的SMR约为1.59–1.65，且置信区间较窄。RT研究中的标准化风险比差异很大，部分霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma, HL）幸存者研究显示极高SMR，而某些甲状腺癌、子宫内膜癌、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）或良性疾病RT研究则未见关联甚至呈反向关联。环境、职业和诊断辐射研究之间的结果则高度异质，多数正相关估计落在1–1.5范围内。

讨论部分主要围绕结果解释、研究优势与局限及其意义展开。作者指出，本研究是首个针对辐射暴露与女性乳腺癌风险关系开展系统检索并进行Meta分析的研究，较既往综述更全面，也提供了按暴露类型、剂量特征及人口学因素分层的定量汇总。研究再次确认乳腺组织对辐射具有敏感性，尤其是在儿童期或青春发育关键窗口暴露时更为明显。作者同时强调，中等最大剂量（1–5 Gy）、高剂量率暴露和55–70岁达到年龄对应更高ERR，但对最大剂量分层所显示的非线性现象应谨慎解读，因为最大剂量反映的是峰值暴露而非累积剂量，且相关亚组研究数量有限，可能受异质性和统计不稳定性影响。

研究也总结了若干优势：方案预注册提高了透明度；采用稳健统计方法并进行了广泛敏感性分析；在高质量研究中的结果保持一致；未发现明显发表偏倚；文献筛选、数据提取和偏倚评估均由双评审独立完成并经第三方裁决。与此同时，作者明确指出其局限性：总体异质性很高，限制了因果解释的直接性；不同研究使用的剂量指标不完全可比，包括乳腺剂量、全身剂量和替代器官剂量；部分RT研究缺乏平均风险年龄、随访时间和辐射剂量等关键信息；化疗和共同病因因素使RT研究中辐射独立效应的分离更加困难；此外，若干研究基于相同或相近队列，统计学独立性假设并不完全成立。不过，相关敏感性分析结果与主分析接近，说明主要发现具有一定稳健性。

从应用价值看，作者认为研究结果对临床具有明确启示意义。特别是当辐射暴露发生在生命早期等易感阶段时，中等剂量辐射与乳腺癌风险增加相关，因此应尽量减少不必要的医疗照射，尤其在儿童、青少年和年轻女性中更应重视。对于诊断辐射，文章指出目前可纳入的研究数量仍然有限，尚不足以形成充分证据总结。未来研究需要整合个体水平数据，进一步阐明遗传易感性、激素因素、共暴露及低剂量、分次暴露对乳腺癌风险的影响。

研究结论部分可译为：本系统综述与Meta分析提供了有力的定量证据，表明辐射暴露与女性乳腺癌风险增加显著相关，尤其是在中等剂量和高剂量率条件下更为明显。研究结果强调了暴露时机和暴露特征的重要性，其中在敏感发育窗口发生的急性暴露带来更高风险。这些认识有助于临床医生就辐射使用与安全性作出更为审慎和知情的决策。例如，在临床环境中接受辐射暴露且乳腺组织受到照射的患者，应评估其辐射相关效应。未来仍需持续研究，以阐明低暴露水平下的剂量-反应关系，探索基因-环境相互作用，并改进个体水平风险预测。