胚胎期库普弗细胞中不稳定的铁缺乏会通过线粒体功能障碍和巨噬细胞功能障碍加剧MASH

《Cell Death & Disease》：Labile iron starvation in embryonic Kupffer cells aggravates MASH via mitochondrial failure and macrophage dysfunction

　　

摘要

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的特征是胚胎期库普弗细胞缺失以及促炎性巨噬细胞的浸润。尽管铁代谢紊乱与MASH有关，但易变铁（Fe2+）在维持库普弗细胞存活和功能中的作用仍不清楚。在人类和小鼠的MASLD/MASH肝脏中，库普弗细胞表现出铁代谢受抑、易变铁含量降低以及线粒体功能异常。敲除KC特异性铁转运蛋白的小鼠会重现这些缺陷，从而加速西方饮食诱发的脂肪变性和纤维化。相反，铁蛋白缺乏可恢复库普弗细胞中的易变铁水平，减轻线粒体损伤，并降低疾病严重程度。Fe2+缺乏会抑制Trem2的表达，而恢复Fe2+平衡则能提高MASH肝脏中库普弗细胞的Trem2含量。减重可逆转肝脏铁代谢紊乱并恢复库普弗细胞的平衡状态。我们的研究结果表明，易变铁缺乏是导致MASH中库普弗细胞丢失及其功能改变的关键因素，同时揭示了铁代谢与线粒体功能及炎症之间的关联。针对库普弗细胞的铁平衡进行干预可能为MASLD/MASH提供新的治疗策略。