疲惫的CD8? T细胞通过CCL3诱导的M2巨噬细胞极化来促进卵巢癌的免疫抑制

《Cell Death & Disease》：Exhausted CD8? T cells promote ovarian cancer immunosuppression via CCL3-Driven M2 macrophage polarization

　　

摘要

高级别浆液性卵巢癌是一种侵袭性恶性肿瘤，其特点是复发率高、预后差，且对免疫检查点抑制剂的反应有限，这主要归因于其免疫学上“冷”的肿瘤微环境。为了解析高级别浆液性卵巢癌的免疫特征，我们对8名未经治疗的患者的肿瘤组织以及1块正常卵巢组织中的84,065个细胞进行了单细胞RNA测序，识别出6个主要的细胞群，并发现存在大量的免疫细胞浸润。进一步分析CD8? T细胞后，我们发现了两种关键的亚群——前体T细胞和终末耗竭T细胞，并阐明了它们的发育轨迹。耗竭型CD8? T细胞（Tex）的积累表明该肿瘤微环境具有免疫抑制特性。通过整合轨迹推断和高维加权基因共表达网络分析，我们发现CCL3是一种在Tex细胞中特异性表达的新颖核心基因。通信分析表明，Tex细胞可能通过CCL3–CCR1配体-受体轴与M2巨噬细胞发生相互作用。功能验证结果显示：（1）Tex细胞分泌的分泌物——而非效应T细胞——能够显著促进THP-1细胞和骨髓来源的巨噬细胞（CD206? THP-1：83.8%对比51.4%，p＜0.001；CD206? BMDM：72.4%对比41.5%，p＜0.001）的M2极化；（2）重组CCL3与IL-4/IL-10协同作用，可进一步增强M2极化程度（59.2%对比37.7%，p=0.008）。总体而言，我们的研究揭示了一种此前未被认识到的免疫调节机制，即耗竭型CD8? T细胞通过CCL3–CCR1介导的与M2巨噬细胞的通信来引发免疫抑制，这一机制为逆转高级别浆液性卵巢癌中的免疫冷肿瘤微环境提供了有希望的治疗靶点。