NuMA1通过AMPK活性调控横纹骨骼肌中的肌核运动能力，在杜氏肌营养不良症中其功能会受损

《Cell Death & Disease》：NuMA1 controls myonuclear motility in striated skeletal muscle through AMPK activity and is impaired in Duchenne muscular dystrophy

　　

摘要

骨骼肌由数千个有丝分裂后的多核细胞（即肌纤维）组成，这些肌核均匀分布且位于肌纤维的边缘。这种肌核的位置决定了肌纤维中的肌核域，对维持肌纤维的转录功能至关重要。肌核位置的调控依赖于细胞骨架及相关蛋白质，也是肌纤维正常功能所必需的。在许多肌肉疾病中，肌核定位的改变会导致肌纤维功能障碍，这凸显出有必要进一步了解调控分化后肌纤维中肌核动态的基本机制。在本研究中，我们发现，在杜氏肌营养不良症患者的肌纤维中，肌核的流动性更强，从而导致肌核域结构异常，这说明肌核的移动性会影响其分布。为寻找调控肌核域的新因子，我们通过质谱分析技术识别了肌管/肌纤维中的微管相关蛋白，并对这些候选蛋白进行了siRNA筛选。研究结果表明，NuMA1是一种新的调控因子，它通过维持核微管组织中心的结构以及微管网络的定向来调控肌母细胞的融合和肌核定位。有趣的是，虽然在单核肌母细胞中NuMA1主要存在于肌核内，但在肌肉细胞分化过程中，它会逐渐积累在细胞质中，尤其集中在核膜附近的微管起始点处。我们发现，AMP激酶的活性在NuMA1在细胞核与细胞质之间的转移中起着关键作用，因为它能特异性地磷酸化Serine-1853位点。此外，肌核积累NuMA1的能力与其在肌纤维中的移动性密切相关。最后，我们发现杜氏肌营养不良症患者以及mdx小鼠模型中的核内NuMA1含量增加，这使得肌核更具流动性，而通过调控AMPK活性可以实现对肌核流动性的药物干预。总体而言，我们的研究揭示了一种新的机制：通过将微管相关蛋白限制在细胞核内，可以将肌核的位置和移动性与骨骼肌分化过程中的微管组织联系起来。