肾移植后复发性局灶节段性肾小球硬化症(Recurrent Focal Segmental Glomerulosclerosis, rFSGS)的抗CD38(Anti-CD38)/抗CD20(Anti-CD20)挽救治疗

《Kidney International Reports》：Anti-CD38/Anti-CD20 Rescue Therapy for Post-Transplant Recurrent Focal Segmental Glomerulosclerosis

　　

摘要：引言——复发性局灶节段性肾小球硬化症(recurrent Focal Segmental Glomerulosclerosis, rFSGS)是肾移植后严重并发症，常对标准治疗耐药且需长期血液成分分离术(apheresis)。联合清除浆细胞(抗CD38)与B细胞(抗CD20)是潜在策略，但整合临床、生物学及组织学特征的多中心真实世界数据仍有限。方法——研究人员回顾性研究了法国12个中心收治的17例接受达雷妥尤单抗(anti-CD38)联用或序贯anti-CD20治疗的rFSGS肾移植受者。治疗启动时对患者进行临床和组织学特征分析，评估临床应答、安全性及抗nephrin抗体纵向滴度变化。结果——rFSGS确诊至启动达雷妥尤单抗的中位时间为5个月，所有患者此前均接受过B细胞清除治疗。首疗程达雷妥尤单抗(1~8次注射)后，7例(41%)获完全缓解(Complete Remission, CR)，4例(24%)获部分缓解(Partial Remission, PR)，所有应答者可停止apheresis；中位起效时间24天。中位随访8个月，3例缓解者复发但再治疗后再次缓解。尿蛋白肌酐比值(Urine Protein-to-Creatinine Ratio, UPCR)中位值从治疗前3.9 g/g降至治疗后1个月1.4 g/g(p=0.029)。11例中3例抗nephrin IgG阳性，其中2例治疗后抗体显著下降且与临床改善平行，1例无平行变化。治疗耐受良好。结论——该多中心真实世界队列显示，联合浆细胞和B细胞清除与难治性rFSGS的有意义缓解率相关，部分病例可见抗nephrin抗体动态变化。需前瞻性试验明确最佳患者筛选、给药方案及治疗定位。

论文解读：肾移植后复发性FSGS的Anti-CD38/Anti-CD20联合挽救治疗

本研究由Juliette Leon、Elise Ducrocq、Marie-Camille Lafargue等人完成，发表于《Kidney International Reports》。肾移植后复发性局灶节段性肾小球硬化症（recurrent Focal Segmental Glomerulosclerosis, rFSGS）约发生于三分之一的原发特发性FSGS受者中，被认为是循环通透性因子（推测为致病性自身抗体，如抗nephrin抗体）介导的疾病。目前标准一线治疗包括糖皮质激素、血浆置换（Plasma Exchange, PEX）/免疫吸附（Immunoadsorption, IA）、钙调磷酸酶抑制剂（Calcineurin Inhibitor, CNI）优化及抗CD20单抗（如利妥昔单抗 Rituximab, RTX）等B细胞靶向治疗，但仍有相当比例患者无效或产生apheresis依赖，严重影响移植物存活及生活质量。已有假说认为长寿命浆细胞持续分泌致病性抗体是B细胞单药失效的原因，而达雷妥尤单抗（daratumumab, anti-CD38 monoclonal antibody）可清除CD38⁺浆细胞。尽管散在个案报道联合anti-CD20与anti-CD38对原发/移植后FSGS有效，但缺乏多中心真实世界证据及生物标志物关联分析。为此，研究人员开展此项多中心回顾性队列研究，评估联合B细胞与浆细胞清除策略在rFSGS挽救治疗中的疗效、安全性及抗nephrin抗体动态变化，得出结论：联合疗法可使65%患者达CR或PR，所有应答者摆脱apheresis依赖，且治疗总体耐受尚可，支持其作为难治性rFSGS的有效挽救方案，值得进一步前瞻性验证。

研究人员通过法国全国调查纳入12个移植中心共17例经标准治疗失败的rFSGS成人肾移植受者，均先接受anti-CD20（RTX或奥妥珠单抗 obinutuzumab, OBI）后加用达雷妥尤单抗；收集临床、实验室、移植及活检资料；采用ELISA法回顾性检测存档血清中抗nephrin IgG水平（以健康对照最高值为Cut-off 98 RU/mL）；定义CR为UPCR＜0.5 g/g，PR为UPCR降幅＞50%且残留＜3 g/g；采用Wilcoxon配对秩和检验进行统计分析。

3.1. Patients' History（患者病史）

17例受者中原发病多为特发性FSGS（1例病因不明），7例基因筛查均为阴性，10例未行基因检测者多有既往移植复发史不支持单基因FSGS。中位移植至rFSGS复发时间为4天（IQR 2–16），复发时中位UPCR 6.4 g/g，15例行移植肾活检排除其他原因。所有患者经至少一线常规治疗（PEX/IA、激素、CNI、RTX）失败或apheresis依赖后进入联合挽救治疗。

3.2. Combined Rescue Therapy（联合挽救治疗）

所有患者达雷妥尤单抗前均用过B细胞清除剂（预防或复发治疗），末次RTX至首剂达雷妥尤单抗中位间隔21天（IQR 7–91）。首剂达雷妥尤单抗时13例外周CD19⁺B细胞计数为0/μL（完全耗竭），3例可测到B细胞（其中1例同日补用RTX），14/16例可评估者处于有效联合耗竭状态。提示临床实践中多在RTX诱导B细胞耗竭基础上序贯或联合达雷妥尤单抗。

3.3. Specificity of Daratumumab Regimen and Concomitant Therapies（达雷妥尤单抗方案及合并用药）

rFSGS确诊至达雷妥尤单抗中位启动时间5个月（IQR 1–10），29%患者在确诊后2个月内用药。12例皮下注射1800 mg/次，5例静脉16 mg/kg；首疗程中位注射2次（范围1–8次）。启动前中位UPCR 3.9 g/g，47%患者近期加强过apheresis。合并用药含肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）阻断剂（59%）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor, SGLT2i）（29%）及CNI+霉酚酸（Mycophenolic Acid, MPA）+激素维持免疫抑制。

3.4. Histological Features at Daratumumab Initiation（治疗前组织学特征）

治疗前复查/获取活检（中位距治疗1个月），光镜下多数(9/17)未见典型FSGS病变或仅少数肾小球受累，符合早期复发；仅3例见广泛FSGS（≥50%可通透肾小球），2例伴较重慢性化改变（间质纤维化小管萎缩 Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy, IF/TA）。免疫荧光多阴性或非特异性IgM/C3滞留，无电子显微镜数据。表明入组患者多数尚未发生不可逆慢性损伤。

3.5. Outcomes（疗效结果）

首疗程后CR 7例(41%)、PR 4例(24%)，总缓解率65%；所有11例应答者在首剂达雷妥尤单抗后1个月内停用apheresis。中位起效时间24天（IQR 14–55），2例初始PR后续达CR。复发6个月内治疗的9例中7例(78%)缓解 vs 晚于6个月治疗者50%缓解率。中位随访8个月，3例CR/PR者复发（中位6个月）再治后均再缓解。整体UPCR从治疗前3.9 g/g降至1个月1.4 g/g(p=0.029)，应答组降至0.26 g/g(p=0.001)，非应答组无显著降蛋白。末次随访中位Scr 141 μmol/L，中位UPCR 0.7 g/g，1例持续透析者移植物失功。证实联合方案在经治失败人群中具可观缓解率并能终止apheresis负担。

3.6. Treatment tolerability（耐受性）

7例发生轻中度输液相关反应，3例血细胞减少，1例短暂近视漂移（文献已知可逆）。41%(7例)出现低免疫球蛋白血症需静脉免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin, IgIV）替代，1例非严重尿路感染。总体耐受可接受但需监测IgG水平。

3.7. Anti-nephrin antibody trajectories（抗nephrin抗体动态）

11例有系列血清，仅3例基线抗nephrin IgG＞98 RU/mL；其中2例达雷妥尤单抗前阳性者治疗后抗体滴度显著下降且与蛋白尿缓解平行，1例移植时即高滴度自发下降不平行治疗；1例复发时抗体回升再治后下降。说明抗nephrin抗体或可作部分患者的疗效探索性生物标志物，但阴性不排除其他足细胞裂隙膜蛋白抗体或非抗体机制参与。

讨论与结论总结

本多中心回顾性队列表明，对传统治疗耐药的rFSGS，联用anti-CD20（确保B细胞耗竭）与anti-CD38（清除浆细胞）的挽救策略总缓解率达65%，所有缓解者可脱离apheresis，部分病例抗nephrin抗体随病情改善下降，复发后再治有效。非应答者多伴较严重慢性化病变或B细胞未充分耗竭，提示联合充分B细胞清除及早干预（≤6个月）可能更优，但受样本量限制未能定论。安全性方面需警惕低IgG及感染风险，推荐监测球蛋白并适时IgIV替代。局限性含回顾性质、方案异质、随访短、未系统行FSGS基因筛查及CD38⁺亚群动态监测。研究人员最终结论为：联合浆细胞与B细胞清除是肾移植后rFSGS有前景的挽救治疗，可快速诱导缓解并终止apheresis，需前瞻性试验明确剂量、时机、预测因子及治疗路径定位。