《Kidney International Reports》：Mineral and Bone Disease in CKD and Kidney Transplantation: Controversies, Gaps, and a Path Forward
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慢性肾脏病（CKD）相关矿物质与骨异常（CKD-MBD）的病理生理学远超出简单的矿物质失衡。从传统的继发性甲状旁腺功能亢进症理解演变而来，概念框架最近已更新，以识别两种不同但重叠的临床综合征：CKD相关骨质疏松症，包括该人群显著增加的骨折风险和微结构恶化；以及
慢性肾脏病（CKD）相关矿物质与骨异常（CKD-MBD）的病理生理学远超出简单的矿物质失衡。从传统的继发性甲状旁腺功能亢进症理解演变而来，概念框架最近已更新，以识别两种不同但重叠的临床综合征：CKD相关骨质疏松症，包括该人群显著增加的骨折风险和微结构恶化；以及CKD相关心血管疾病，解释血管和结构性心脏异常，包括中膜血管钙化。与传统的骨质疏松症不同，这两种临床综合征源于肾功能下降和矿物质代谢失调之间的复杂相互作用。成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）水平的早期升高、进行性磷酸盐潴留、维生素D活化减少、继发性甲状旁腺功能亢进和尿毒症毒素积累（特别是尿酸和硫酸吲哚酚）协调了骨细胞、成骨细胞和破骨细胞功能的深刻破坏。这种复杂的相互作用在透析人群中放大，其中蛋白质能量消耗影响大多数患者，并且在肾移植后由于糖皮质激素、免疫抑制剂和抗凝治疗而加剧。因此，CKD患者的骨折率超过年龄匹配对照组的四倍以上，接受透析治疗的患者面临高达八倍的风险。现有的诊断和预测工具需要改进，以充分识别高危患者。其他较新的生物标志物如FGF-23、α-Klotho和各种骨转换参数的有用性仍有争议。骨活检被认为是诊断的金标准，但在常规实践中仍不实用。双能X线吸收测定法（DXA）无法提供肾性骨营养不良类型的信息。此外，在严重血管钙化存在下，它表现出局限性。骨小梁评分（TBS）作为非侵入性骨成像的潜在进展出现，在预测继发性骨质疏松人群的骨折风险方面显示出比传统骨密度测定法适度的优越性，但仍需要长期随访的大型临床试验。治疗管理范围从甲状旁腺切除术到双膦酸盐、地舒单抗、特立帕肽、罗莫索单抗等药物干预，而诸如布罗索单抗等药物仍处于研究阶段，在该人群中没有已发表的临床试验。然而，治疗虚无主义持续存在，尽管积累了安全性数据，大多数高危患者仍未接受针对骨的治疗。改变护理需要放弃治疗虚无主义，拥抱个性化风险分层，并在历史上被排除在骨骼健康研究之外的人群中进行临床试验。
**1. Introduction**
慢性肾脏病-矿物质与骨异常（CKD-MBD）是全球CKD人群（约6.737亿患者）中最复杂且临床意义重大的并发症之一。其表现为钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）及维生素D代谢异常；骨转换、矿化、体积线性生长及强度的紊乱；以及血管或软组织钙化。CKD是骨质疏松的独立危险因素，其骨折发生率较年龄匹配对照组高4倍以上；肾移植（KT）受者的骨折风险也高于普通人群。尽管风险极高，CKD-MBD的研究仍不足，CKD患者常被排除在新骨疗法关键试验之外。2025年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）争议会议提出了概念框架的范式转变，建议成年人采用两种临床综合征框架：CKD相关骨质疏松症和CKD相关心血管疾病，分别需要不同的病理生理机制和治疗方法。本综述通过文献检索，总结了CKD、终末期肾病（ESKD）及KT后骨病的现状，评估了未满足的临床需求、持续争议及新兴创新。
**2. Risk Factors: A Complex Interplay**
CKD-MBD风险因素涵盖传统骨质疏松相关因素（如高龄、女性、低体重、糖尿病、骨折史、吸烟及饮酒）和CKD特异性因素。后者包括血清成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）早期升高、α-Klotho（Klotho）缺乏、磷酸盐潴留、维生素D活化减少、继发性甲状旁腺功能亢进及尿毒症毒素（如尿酸、硫酸吲哚酚）积累。这些因素通过复杂相互作用导致骨转换异常：早期CKD阶段以低转换骨病为主，后期转为高转换状态。慢性低度炎症、代谢性酸中毒加剧骨损伤；硫酸吲哚酚通过芳烃受体（AhR）-活化T细胞核因子1（NFATc1）轴的双相调节影响破骨细胞分化。硬化蛋白（Sclerostin）作为骨代谢关键调节因子，在CKD3期即升高，可预测低转换骨病，但其在血管钙化中可能具保护作用，需进一步研究。肠道微生物通过短链脂肪酸（SCFA）丁酸盐调节PTH的骨合成作用，而CKD中产丁酸盐菌群减少可能削弱这一效应。多药治疗（如质子泵抑制剂、利尿剂）及维生素K缺乏进一步损害骨健康。肾移植后风险因素包括糖皮质激素诱导的骨质疏松、肝素及华法林使用、持续甲旁亢及低磷血症等。
**3. Diagnosis of Renal Osteodystrophy**
骨活检为肾性骨营养不良诊断的金标准，但因有创性和技术限制而使用受限。实验室评估中，血清钙、磷、PTH及25-羟维生素D常规监测，而骨特异性碱性磷酸酶（b-AP）在骨折预测中具有较高的诊断准确性。其他标志物如FGF-23、Klotho及硬化蛋白尚在研究中。骨转换标志物如b-AP、I型前胶原N端前肽（P1NP）及抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b）不受肾脏清除影响，但诊断精度不足。影像学方面，双能X线吸收测定法（DXA）广泛用于骨密度（BMD）评估，但在CKD4-5期存在局限性，如血管钙化干扰、无法区分骨转换类型等。定量计算机断层扫描（qCT）可能更可靠，但优势未明确证实。骨小梁评分（TBS）作为新兴指标，在预测继发性骨质疏松骨折风险方面优于DXA，但需长期随访的临床试验验证。总体而言，早期CKD中DXA和骨转换标志物有效，而晚期CKD需结合qCT和生物标志物，骨活检保留用于疑难病例。
**4. Treatment Efficacy, Safety and Evaluation**
治疗包括一般措施（饮食、运动）及特异性干预。甲状旁腺切除术适用于严重继发性甲旁亢，可改善BMD并降低骨折及心血管风险。双膦酸盐在CKD1-3a期有效，但在4-5期因低钙血症、急性肾损伤等风险而禁忌，且可能促进无动力性骨病。地舒单抗因无肾脏清除，可用于晚期CKD，但需警惕严重低钙血症及停药后骨转换反弹。特立帕肽作为合成代谢剂，在轻中度CKD中有效，晚期CKD数据有限，可能对低转换骨病有益。罗莫索单抗为抗硬化蛋白单抗，兼具抗吸收和合成代谢作用，但存在主要心血管不良事件（MACE）风险，在心肌梗死或卒中一年内患者中禁用。钙敏感受体激动剂（西那卡塞、依特卡肽、依伏卡塞、乌帕西卡塞）有效控制继发性甲旁亢，改善骨组织形态学，但需监测低钙血症。治疗建议基于CKD分期和骨转换状态：早期CKD且骨转换保留时可用抗吸收药物；晚期CKD且怀疑低转换时优先使用合成代谢剂；高转换时先通过钙敏感受体激动剂或甲状旁腺切除术控制甲旁亢。地舒单抗停药后因双膦酸盐禁忌而面临反弹骨折风险。
**5. Concerns for Kidney Transplant Recipients**
肾移植后BMD在12-18个月内显著下降（脊柱和髋部达9%），随后稳定或增加，但骨折风险在移植后3年内增加3倍。主要因素包括持续性或三发性甲旁亢（导致高钙血症）、FGF-23及PTH介导的低磷血症、维生素D缺乏、糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂治疗、移植物功能不良及抗凝药物使用。诊断推荐DXA或qCT结合骨转换标志物（b-AP、P1NP）以区分低转换和高转换。治疗方面，地舒单抗和双膦酸盐可改善BMD，但证据有限，而合成代谢剂（特立帕肽、罗莫索单抗）的研究数据薄弱。一项小型随机对照试验（RCT）未显示特立帕肽在肾移植早期有益，但回顾性研究提示其对低转换骨质疏松有效。口服钙介导的PTH抑制试验可能有助于分层管理甲旁亢亚型。
**6. Unmet Needs, Awareness Gaps and Controversies**
管理面临诊断不足和认知差距：骨活检使用极少，仅25.5%的肾病学家认为FGF-23和Klotho检测有价值，52.8%从不检查骨转换标志物。患者知识匮乏（42%不了解高磷食物，46%不晓高磷血症后果），药物依从性差（45%漏服磷结合剂）。治疗虚无主义普遍，多数高危患者未接受骨靶向治疗。争议包括PTH目标水平（日本指南60-240 pg/mL vs. KDIGO 2-9倍正常上限），一项目标试验模拟显示较低PTH目标与死亡率降低29%相关。最佳血磷目标也未确定，正在进行的PHOSPHATE试验（2027年报告）将对比强化（<1.5 mmol/L）与宽松（2.0-2.5 mmol/L）目标。
**7. Future Directions**
未来方向包括：布罗索单抗（抗FGF-23单抗）在CKD-MBD中的研究（目前无临床试验，需警惕加重高磷血症）；无机磷酸盐转运体（PiT1/PiT2）失调作为新靶点；SNF472（肌醇六磷酸钠）抑制羟基磷灰石结晶，在透析患者中减轻冠状动脉钙化，但对骨结局无改善；镁补充剂未能减缓血管钙化；激活素A/ActRII轴（如索塔西普）在ESKD中显示减缓血管钙化趋势。此外，钙化防御（Calciphylaxis）需多模式治疗，钠硫代硫酸盐疗效不明确，SNF472在CALCIPHYX试验中未达到主要终点但减少并发症。
**8. Conclusion**
CKD-MBD是全球数百万人的复杂疾病，其管理受限于诊断、治疗争议及实施挑战。需要从治疗虚无主义转向循证方法，考虑CKD-MBD的系统性。通过解决未满足需求、澄清争议并拥抱创新，可改善CKD患者及KT受者的预后。本综述及KDIGO 2025框架针对成人，儿童CKD-MBD的诊断和管理需遵循专门儿科指南。
