高血压患者维生素D水平与尿白蛋白-肌酐比值的相关性研究

《Kidney Medicine》：Associations Between the Vitamin D Levels and Urine Albumin-to-Creatinine Ratio in Adults With Hypertension

　　

高血压是心血管及肾脏疾病的重要危险因素。尽管尿白蛋白-肌酐比值（UACR）升高——即使在正常范围内——可预测心血管风险增加，且维生素D与普通人群的UACR相关，但在高血压患者中该关系尚不明确。本研究采用横断面设计，利用美国国家健康与营养调查（NHANES, 1999–2018）数据开展分析。研究纳入37,554人组成的队列，包含19,802例高血压患者和17,752例非高血压个体，来自美国，平均年龄46.7 ± 16.8岁。暴露因素为血清维生素D水平，结局指标为UACR。研究人员应用调查加权多变量回归模型评估维生素D与log2转换后UACR的关系，并采用限制性立方样条、亚组分析和敏感性分析检验关联的性质与稳健性。结果显示，在高血压患者中，维生素D与UACR的负向关联较非高血压患者更为显著（交互作用P=0.03）。与维生素D不足相比，维生素D缺乏与高17.3%的几何平均UACR相关（β = 0.23），而充足水平则无显著差异（P = 0.51）。研究识别出约60 nmol/l的阈值效应，低于该水平者呈现显著负相关（β = -0.14，相当于UACR降低9.3%，P<0.001）。亚组分析与敏感性分析均证实了上述发现的一致性。该观察性研究的局限性在于无法推断因果关系，且尽管已进行调整，残余混杂可能仍然存在。由于数据来源于美国单一队列，外推性可能受限；且维生素D与UACR均基于单次测量。研究结论表明，在美国高血压患者中，血清维生素D水平与UACR之间存在L形负向关联。

本研究围绕高血压与肾脏损害的关系展开探讨，聚焦于血清维生素D水平与尿白蛋白-肌酐比值（UACR）之间的关联性，该论文发表于《Kidney Medicine》杂志。长期高血压可导致全身性血管病变，包括冠心病、脑卒中及慢性肾功能衰竭等，已成为全球死亡率上升的重要推手。尿白蛋白-肌酐比值（UACR）与高血压患者的心肌损伤风险、肾脏结局及死亡率密切相关，即使UACR处于正常范围上限（15-30 mg/g），仍可显著增加全因死亡及心血管死亡风险。此外，降低UACR已被证实可带来明确的心肾保护作用。维生素D与原发性高血压关系密切，低维生素D水平与高血压发病率升高相关，尤其与舒张压升高有关，补充维生素D可有效降低高血压患者的血压。既往研究虽在糖尿病患者中证实了维生素D浓度与UACR的负相关性，但在高血压患者中该关系尚未明确，亦不清楚补充维生素D能否有效降低该人群的UACR。基于这一研究背景，研究人员利用美国NHANES数据库开展二次分析，旨在探讨高血压状态对维生素D水平与UACR关系的影响，并分析高血压患者中维生素D与UACR的关联。

本研究的数据来源于美国国家健康与营养调查（NHANES）1999-2018年的十个调查周期，该调查采用随机抽样方法从美国总体人群中选取研究对象。研究初始纳入65,424名具备维生素D或UACR数据的参与者，经排除18岁以下人群及协变量数据不完整者后，最终纳入37,554人，其中19,802例为高血压患者，17,752例为非高血压个体。研究采用调查加权多变量回归模型，将UACR经log2转换后作为因变量，以血清25-羟维生素D3和25-羟维生素D2总量为暴露因素，按内分泌学会标准分为缺乏（<50 nmol/l）、不足（≥50, <75 nmol/l）和充足（≥75 nmol/l）三组。统计学方法包括加权线性回归、限制性立方样条（RCS）分析非线性关系、亚组分析检验效应修饰作用及敏感性分析验证结果稳健性。模型调整因素涵盖性别、年龄、种族/民族、吸烟状态、饮酒、体力活动、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1C）、血清白蛋白、血清钙、估算肾小球滤过率（eGFR）以及糖尿病和心血管疾病。研究还采用相乘交互项检验高血压状态对维生素D-UACR关系的修饰作用，并通过K近邻插补法处理缺失数据后进行敏感性分析。

研究结果显示，在高血压患者中，维生素D与UACR的负向关联较非高血压患者更为显著。亚组分析表明，无论高血压状态如何，维生素D缺乏者UACR水平均显著高于不足者，且在高血压队列中该差异更为突出（交互作用P=0.03），而充足与不足组间均无显著差异。

在高血压患者UACR相关因素分析中，单因素回归提示UACR与年龄、种族/民族、教育程度、婚姻状况、饮酒、BMI、HbA1C、总胆固醇、血清白蛋白、空腹血糖、eGFR、血清钙、糖尿病及心血管疾病相关。将维生素D作为连续变量时，每增加10 nmol/l的维生素D浓度与log2(UACR)降低0.1相关，相当于UACR下降7.0%（P=0.078）。分类分析显示，与不足组相比，缺乏组的log2(UACR)显著升高（β=0.35，95%CI：0.29, 0.41），对应几何平均UACR高27.4%；而充足组与不足组间无显著差异。

多变量模型分析进一步确认了上述发现。连续变量模型中，维生素D与log2(UACR)呈显著负向线性关联（每10 nmol/l增加，β=-0.02，P<0.01）。分类变量模型则呈现非线性模式：与不足组相比，缺乏组log2(UACR)显著升高（β=0.23，95%CI：0.16, 0.30），对应几何平均UACR高17.3%（95%CI：11.6%, 23.1%）；充足组与不足组无显著差异（β=-0.02，P=0.51）。线性趋势检验无统计学意义（P for trend=0.183）。加权曲线拟合显示L形关系（Figure 2），阈值效应分析确定拐点为59.5 nmol/l，低于该水平者β=-0.14（相当于几何平均UACR降低9.3%，P<0.001）。

亚组分析与敏感性分析方面，Figure 3森林图显示，按性别、年龄、BMI、eGFR、糖尿病或心血管疾病分层后，维生素D与UACR的L形线性关联保持稳定，未观察到显著的交互作用效应。敏感性分析中，排除UACR上下0.5%极端值后加权回归结果稳定；采用K近邻插补法处理协变量缺失数据后，加权回归结果仍保持一致。

讨论部分，研究人员指出本研究利用大规模样本的横断面设计，为国家层面的高血压患者维生素D与UACR关系探索提供了新见解。研究发现高血压与维生素D浓度和UACR之间L形关联的放大效应相关，59.5 nmol/l的阈值被识别，低于该阈值时维生素D水平与UACR显著负相关。这些发现在充分考虑性别、年龄、BMI、体力活动、eGFR和合并症等因素的亚组分析中保持一致，敏感性分析亦证实了结果的稳健性。

微量白蛋白尿是血管内皮功能障碍和高血压靶器官损害的重要标志物。UACR以连续方式预测死亡风险，即使正常范围上限的升高亦与显著增加的全因及心血管死亡相关。维生素D缺乏与普通人群微量白蛋白尿升高相关（独立于eGFR），并与慢性肾脏病患者的UACR升高有关。维生素D与UACR负向关联的可能机制包括：维生素D对肾素-血管紧张素系统的抑制作用；维生素D缺乏与血管紧张素II升高相关，后者参与蛋白尿和肾损伤的发病；以及炎症途径的潜在中介作用——维生素D缺乏与肾脏疾病中的炎症标志物升高相关。但研究人员强调，在观察性研究背景下，这些途径仅作为未来研究的假设方向，而非已确立的机制。

既往研究在糖尿病患者中证实了维生素D与UACR的负相关性，本研究在高血压患者中观察到类似关联，且独立于eGFR、糖尿病或心血管疾病的存在。关键发现是糖尿病状态并未显著修饰高血压人群中的维生素D-UACR关联（交互作用P=0.482），提示该关系可能独立于糖尿病状态，涉及高血压与糖尿病肾损伤共有的更普遍性通路。59.5 nmol节选识别具有重要临床意义，但研究人员审慎指出，维生素D对足细胞的保护作用及补充维生素D降低蛋白尿的潜在获益，并不能从观察性关联中推断因果关系。反向因果是可能的解释：UACR升高提示早期肾损伤，可能减少维生素D合成并增加维生素D结合蛋白的尿丢失，导致测量维生素D水平降低。此外，未测量的混杂因素——如体力活动不足、日照受限或整体健康状况差——可能独立影响维生素D水平和UACR。

研究结论指出，在高血压患者中，维生素D浓度与UACR的L形关联较非高血压患者更为显著。具体而言，当维生素D水平低于59.5 nmol/l时，UACR与维生素D水平负相关。该结论基于NHANES（1999-2018）数据，对可能偏倚和混杂因素的全面考察以及基于人群的严谨抽样设计支持了结果的可靠性。但研究人员亦承认研究的观察性横断面设计限制因果推断，残余混杂持续存在，单次测量无法捕捉长期暴露或个体变异，且美国单一队列数据需要在多样化人群中进一步验证。尽管如此，稳健的研究设计和广泛的全国性支持增强了本研究结果的可信度。最终结论为：在这项横断面研究中，高血压患者较低的维生素D水平与较高的UACR相关，该关联具有阈值效应特征，亚组分析和敏感性分析进一步支持了上述发现。