铁和谷胱甘肽稳态的持续失调会引发时间依赖性铁死亡，这是一种在神经元细胞中持续存在的铁死亡适应机制

《Cell Death Discovery》：Sustained dysregulation of iron and glutathione homeostasis induces chronoferroptosis, a persistent ferroptotic adaptation in neuronal cells

　　

摘要

尽管铁会在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病影响的脑区中积累，但长期过高的铁水平如何导致神经元功能紊乱仍不清楚。本研究显示，持续性的铁过载而非急性暴露会引发铁死亡应激状态，此时神经细胞虽仍存活，但对氧化损伤却变得极为敏感。我们利用视黄酸分化后的SH-SY5Y神经元细胞，分别进行急性（6–8小时）和慢性（9天）的铁负荷处理，以此模拟短暂性与长期性的年龄相关铁应激状况。急性铁暴露几乎不会引起生化变化，也不会使细胞对氧化或铁死亡挑战更敏感；而慢性铁暴露则会促使铁蛋白水平上升、线粒体中超氧化物积累、GPX4表达下降、脂质过氧化加剧，同时还会导致细胞内谷胱甘肽含量减少。此外，用丁硫氧嘧啶诱导的慢性而非急性谷胱甘肽耗竭现象，也能重现铁暴露带来的表型变化。处于慢性铁死亡应激状态的细胞，不仅对铁死亡诱导剂RSL-3更为敏感，对过氧化氢的敏感性也会增加。费罗斯汀-1能够显著缓解这些效应，表明脂质过氧化是导致这种状态的关键因素。总体而言，这些研究说明，与急性暴露不同，长期铁平衡失调以及由此引发的谷胱甘肽耗竭会逐渐改变细胞的氧化还原平衡，从而诱发一种我们称之为“时间性铁死亡”的状态——这是一种持续的铁死亡适应性反应，其特征是铁代谢相关蛋白和抗氧化防御蛋白发生协同变化，这可能预示着细胞早期易患神经退行性疾病。因此，这些研究强调了使用持续性应激模型来模拟神经退行性疾病的渐进性特征的重要性。

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该图为示意图，展示了长期铁暴露或丁硫氧嘧啶处理如何在视黄酸分化后的SH-SY5Y细胞中引发持续的铁死亡应激状态。这些细胞分别经历了6–8小时的急性暴露或9天的慢性暴露。急性铁暴露或丁硫氧嘧啶处理几乎不会引起生化变化，也不会增加细胞对氧化或铁死亡挑战的敏感性；而慢性暴露则会促进铁蛋白生成、线粒体中超氧化物积累、谷胱甘肽耗竭、GPX4表达下降，同时还会加剧脂质过氧化，不过细胞的存活率并未受到影响。然而，处于慢性应激状态的神经元细胞对RSL-3或过氧化氢等次级应激因子的敏感性显著增加，从而导致细胞存活率下降，而急性处理过的细胞则不会出现这种情况。