《The Lancet》：Cervical cancer mortality trends following HPV vaccination in England, 2001–24: an analysis of population-based mortality data
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背景：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种是全球宫颈癌消除策略的关键组成部分。尽管在多个国家观察到宫颈癌发病率大幅下降，但其对死亡率影响的证据仍然缺乏。英格兰于2008年引入了针对12-13岁女孩的国家HPV疫苗接种计划（在COVID-19大流行前达到80-90%的
背景：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种是全球宫颈癌消除策略的关键组成部分。尽管在多个国家观察到宫颈癌发病率大幅下降，但其对死亡率影响的证据仍然缺乏。英格兰于2008年引入了针对12-13岁女孩的国家HPV疫苗接种计划（在COVID-19大流行前达到80-90%的覆盖率），并在2008-2010年开展了针对14-18岁女孩的补种活动。研究人员旨在调查宫颈癌死亡率趋势，并估计英格兰引入HPV疫苗接种后年轻女性宫颈癌死亡的减少。
方法：研究人员分析了英格兰2001年至2024年间20-24岁、25-29岁和30-34岁女性的基于人群的宫颈癌死亡率数据。从官方报告中获取按出生队列划分的HPV疫苗接种覆盖率，并用于估计每个年龄组和死亡日历年内已接种疫苗的女性比例。研究人员绘制了观察到的和调整后的特定年龄死亡率与死亡年份的关系图，并叠加了一条平滑曲线。对死亡数应用泊松回归，以估计接种疫苗女性相对于无疫苗接种情况下的预期风险的风险降低，假设无群体免疫。通过逆似然比检验获得置信区间。
结果：在2020年至2024年期间，20-24岁女性中（12-13岁时的疫苗接种覆盖率约为88-90%），没有发生死亡，而根据历史死亡率预计有23.1例死亡，对应的死亡率降低为100%（95% CI 84-100）。在较早的出生队列中（提供直至18岁的疫苗接种，覆盖率为63-87%），观察到2015-2019年20-24岁女性的死亡率降低为80%（51-94），2020-2024年25-29岁女性的死亡率降低为69%（55-79）。根据人群数据估计，接种疫苗女性的相对风险降低在20-24岁组为100%（95% CI 81-100），25-29岁组为100%（89-100），30-34岁组为63%（-13-100）。截至2024年底，英格兰的HPV疫苗接种与约199.6例宫颈癌死亡减少相关（95% CI 125.0-274.2）。
解释：研究人员的发现提供了首个可靠的国家级证据（尽管是观察性证据），表明高HPV疫苗接种覆盖率与宫颈癌死亡的大幅减少相关。这体现在英格兰20-29岁女性中观察到的宫颈癌死亡大幅下降，尤其是在12-13岁接种的群体中。这些发现支持了世界卫生组织（WHO）将宫颈癌作为公共卫生问题消除的目标的可实现性，并应努力在全球青少年中实现高疫苗覆盖率。
资助：英国癌症研究中心（Cancer Research UK）。
这是一篇发表在《The Lancet》上的研究论文，旨在评估英格兰HPV疫苗接种对宫颈癌死亡率的影响。以下是对论文主体内容的解读。
**研究背景与问题**
宫颈癌是全球女性常见恶性肿瘤，人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）感染是其主要病因。HPV疫苗已被证明能有效预防HPV感染和宫颈癌前病变，并降低宫颈癌发病率，但关于疫苗能否减少宫颈癌死亡的直接证据极为有限。英格兰自2008年起实施国家HPV疫苗计划，针对12-13岁女孩（覆盖率约80-90%），并面向14-18岁女孩进行补种。尽管已有研究显示疫苗显著降低了宫颈癌发病率，但其对死亡率的影响尚未得到实证分析。因此，研究人员利用英格兰2001-2024年的人群死亡率数据，旨在明确HPV疫苗接种后年轻女性宫颈癌死亡的变化趋势，并量化疫苗带来的死亡减少。
**主要研究方法**
本研究的关键技术方法包括：（1）数据来源：宫颈癌死亡数据来自英格兰国家疾病登记服务（National Disease Registration Service）和英国国家统计局（Office for National Statistics, ONS），HPV疫苗接种覆盖率数据来自英国卫生安全局（UK Health Security Agency）年度报告，样本为英格兰全体20-34岁女性人群。（2）统计建模：采用泊松回归（Poisson regression）模型，以死亡年份为自变量，假设无群体免疫，估计接种疫苗女性相对于未接种者的相对风险降低（relative risk reduction, RRR）。通过逆似然比检验（inverted likelihood ratio test）计算95%置信区间。模型同时拟合了完美保护（RRR=100%）和无保护（RRR=0%）的极端情况。（3）额外分析：绘制年龄别死亡率散点图和平滑曲线，计算调整死亡率（仅基于未接种女性的死亡率和人年），并估计截至2024年预防的宫颈癌死亡总数。所有分析使用Stata 18完成。
**研究结果**
- **20-24岁年龄组**：通过描述性分析，2020-2024年间该年龄组无宫颈癌死亡发生，而根据2000-2014年历史死亡率（0.27/10万人年）预期应有23.1例死亡，对应死亡率降低100%（95% CI 84-100）。泊松回归模型估计接种疫苗女性的RRR为100%（95% CI 81-100），表明疫苗具有完全保护效果。
- **25-29岁年龄组**：2020-2024年，该年龄组死亡率较2000-2014年下降69%（95% CI 55-79）。模型估计接种者的RRR为100%（95% CI 89-100）。
- **30-34岁年龄组**：该组疫苗接种覆盖率较低（至2024年仍低于50%），且多数在15-18岁接种，模型估计接种者的RRR为63%（95% CI -13至100），即效果不完全且置信区间宽泛。
- **总体预防死亡数**：基于模型反事实估计，截至2024年底，HPV疫苗接种与约199.6例宫颈癌死亡减少相关（95% CI 125.0-274.2）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，20-24岁组无死亡可能为偶然现象，但整体死亡率大幅下降与疫苗在年轻人群中的高效性一致。尽管模型假设无群体免疫，实际中未接种女性可能因群体保护而收益，因此疫苗效果可能被低估。研究优势在于使用国家级数据，但局限为生态学设计（缺乏个体接种信息）及无法完全排除混杂因素（如筛查变化）。结合Bradford Hill因果标准（包括剂量-反应关系、时间顺序等），可推断HPV疫苗接种是死亡率下降的原因。研究结论翻译如下：研究人员的发现提供了首个可靠的国家级证据（尽管是观察性证据），表明高HPV疫苗接种覆盖率与宫颈癌死亡的大幅减少相关。这体现在英格兰20-29岁女性中观察到的宫颈癌死亡大幅下降，尤其是在12-13岁接种的群体中。这些发现支持了世界卫生组织（WHO）将宫颈癌作为公共卫生问题消除的目标的可实现性，并应努力在全球青少年中实现高疫苗覆盖率。
