《The Lancet》：Benzylpenicillin versus flucloxacillin or cloxacillin for the treatment of penicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteraemia (SNAP): an international, multicentre, open-label, non-inferiority randomised controlled trial
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背景：既往被认为罕见的青霉素敏感金黄色葡萄球菌（PSSA）菌血症已在全球范围内重新出现。尽管苄青霉素在药代动力学和不良反应方面可能具有优势，但由于担忧未检测到的青霉素耐药，抗葡萄球菌青霉素被推荐用于严重感染。研究人员旨在比较苄青霉素与抗葡萄球菌青霉素（氯唑西林
背景：既往被认为罕见的青霉素敏感金黄色葡萄球菌（PSSA）菌血症已在全球范围内重新出现。尽管苄青霉素在药代动力学和不良反应方面可能具有优势，但由于担忧未检测到的青霉素耐药，抗葡萄球菌青霉素被推荐用于严重感染。研究人员旨在比较苄青霉素与抗葡萄球菌青霉素（氯唑西林或氟氯西林）治疗成人PSSA菌血症的疗效。方法：这项由研究者发起、国际多中心、开放标签、非劣效性随机对照试验在ongoing的S aureus Network Adaptive Platform（SNAP）试验的主干领域PSSA分支中进行。研究人员纳入在澳大利亚、新西兰、加拿大、以色列、荷兰、英国、新加坡和南非的67家医院中因金黄色葡萄球菌菌血症入院的各年龄段患者。本文报告成人（年龄≥18岁）的结果。参与者按1:1随机分配接受苄青霉素，或氟氯西林或氯唑西林。试验工作人员、护理参与者的工作人员以及参与者均知晓所分配和接受的治疗。氯唑西林仅在氟氯西林不可用时使用（即加拿大、以色列、新加坡和南非）。推荐的标准剂量：苄青霉素1·8 g静脉注射每4小时一次或2·4 g每6小时一次；氟氯西林2·0 g静脉注射每6小时一次；氯唑西林2·0 g静脉注射每4小时一次。主要结局是平台入组后90天的全因死亡率，在意向治疗人群中评估，包括所有有可用数据的患者。主要结局通过分层贝叶斯逻辑回归模型分析，苄青霉素的非劣效性定义为调整后的比值比（OR）小于1·20。每500名参与者达到90天随访后进行分析。SNAP试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05137119），试验正在进行中。结果：在第四次中期分析后，数据与安全监查委员会建议在预设停止阈值达到前停止招募，原因是接受氟氯西林或氯唑西林的参与者中急性肾损伤（AKI）增加，PSSA分支于2024年8月7日停止招募。在2022年2月18日至2024年6月21日期间，493名成人PSSA菌血症患者中，125人被随机分配至氟氯西林或氯唑西林组，156人至苄青霉素组。中位年龄67岁（IQR 56–77），女性87人（31%），男性194人（69%）。苄青霉素组152人中有21人（14%）和氟氯西林或氯唑西林组121人中有26人（22%）达到90天死亡的主要结局（调整后OR 0·67，95%可信区间[CrI] 0·35–1·28），苄青霉素非劣效性的后验概率为96·1%，优越性的后验概率为88·9%。苄青霉素组153名患者中有17人（11%）和氟氯西林或氯唑西林组124名患者中有27人（22%）发生AKI（调整后OR 0·50，95% CrI 0·26–0·94），对应苄青霉素非劣效性的后验概率为99·8%，优越性的后验概率为98·4%。苄青霉素组156名参与者中有6人（4%）报告了7例严重不良反应，氟氯西林或氯唑西林组125名参与者中有9人（7%）报告了10例。解读：尽管未达到预设的苄青霉素非劣效性标准，但苄青霉素在死亡率上非劣效的概率以及AKI风险的降低表明，在成人PSSA菌血症的治疗中，苄青霉素应优先于氟氯西林或氯唑西林。
**研究背景与目的**
金黄色葡萄球菌菌血症（*Staphylococcus aureus* bacteraemia）是侵袭性感染，可表现为心内膜炎、骨髓炎、化脓性关节炎等，成人3个月死亡率超过25%。尽管青霉素敏感金黄色葡萄球菌（penicillin-susceptible *S. aureus*, PSSA）曾被认为罕见，但近年来国际范围内重新出现，占某些地区临床分离株的25%。当前标准治疗为抗葡萄球菌青霉素（如氟氯西林、氯唑西林），因担忧未检测到的青霉素酶介导的耐药。然而，苄青霉素（benzylpenicillin）具有更低的MIC、更高的游离药物浓度、更低的肾毒性及可口服阿莫西林转换等潜在优势。既往观察性研究提示苄青霉素可能不劣于甚至优于抗葡萄球菌青霉素，但受限于指征混杂和永存时间偏倚。为此，研究人员开展了首项直接比较苄青霉素与氟氯西林或氯唑西林治疗PSSA菌血症的非劣效性随机对照试验，以明确其疗效与安全性。
**研究设计与结论**
该研究（SNAP试验）是一项国际多中心、开放标签、非劣效性随机对照试验，纳入来自澳大利亚、新西兰、加拿大、以色列、荷兰、英国、新加坡和南非67家医院的281名成人PSSA菌血症患者，随机分配接受苄青霉素或氟氯西林/氯唑西林。主要结局为90天全因死亡率。结果显示，苄青霉素组死亡率为14%（21/152），对照组为22%（26/121），调整后比值比（OR）为0.67（95%可信区间[CrI] 0.35–1.28），非劣效性后验概率96.1%，优越性后验概率88.9%。急性肾损伤（AKI）发生率苄青霉素组11%（17/153），对照组22%（27/124），调整后OR 0.50（95% CrI 0.26–0.94），非劣效性后验概率99.8%，优越性后验概率98.4%。尽管提前停止（因对照组AKI信号），但综合结果支持苄青霉素不劣效且更安全。该论文发表于《The Lancet》，为PSSA菌血症治疗提供了高质量证据，建议临床优先选用苄青霉素。
**主要技术方法**
研究采用适应性平台试验设计（SNAP平台），在主干抗生素领域的PSSA分支内进行。青霉素敏感性通过各临床实验室的自动化检测初筛，随后采用纸片扩散法（CLSI或EUCAST）读取抑菌圈直径和边缘，或检测blaZ基因（编码青霉素酶）的PCR进行确认。样本来源为多国67家医院。统计使用分层贝叶斯逻辑回归模型，非劣效性界值为调整OR<1.20，预设每500名参与者进行一次中期分析。主要分析基于意向治疗原则，并进行了方案依从人群分析。
**研究结果**
**受试者特征**：281名成人中位年龄67岁，女性31%，男性69%。最常见感染源为骨关节感染（30%）。两组基线特征均衡。
**主要结局**：90天全因死亡率在苄青霉素组为14%（21/152），氟氯西林/氯唑西林组为22%（26/121），调整OR 0.67（95% CrI 0.35–1.28），非劣效性后验概率96.1%，优越性后验概率88.9%。在方案依从人群分析中，非劣效性后验概率升至99.6%，优越性98.4%。
**次要结局**：急性肾损伤（AKI）发生率苄青霉素组11%（17/153），对照组22%（27/124），调整OR 0.50（95% CrI 0.26–0.94），非劣效性后验概率99.8%，优越性98.4%。治疗失败（死亡/微生物学失败/新增感染灶）在苄青霉素组为22%（32/148），对照组28%（32/113），调整OR 0.75（95% CrI 0.42–1.33），非劣效性后验概率99.9%。其他次要结局如14天、28天、42天死亡率、微生物学治疗失败、新感染灶等组间差异均不显著。苄青霉素组因疗效不佳换药比例更高（7% vs 1%），但整体严重不良反应较少。
**亚组分析**：心内膜炎亚组（23例）因样本量小无法得出有意义结论，但趋势与无内膜炎亚组一致。种族亚组（新西兰太平洋岛民或毛利人）同样样本量不足。
**讨论与结论**
尽管预设的非劣效性标准未在统计停止点前达到，但苄青霉素在死亡率非劣效性上的高后验概率（96.1%）以及AKI风险显著降低（OR 0.50），表明苄青霉素应优先于氟氯西林或氯唑西林用于成人PSSA菌血症。该结论基于可靠的青霉素敏感性检测（纸片扩散法或blaZ PCR），结果不能外推至仅依赖自动化检测的情况。研究人员强调，抗葡萄球菌青霉素不应再被视为PSSA菌血症的标准治疗；未来需比较苄青霉素与头孢唑啉的优劣。研究局限性包括：开放标签设计（但主要结局为客观死亡）、提前停止可能高估疗效、剂量未根据肾功能调整、不适用于儿童等。综合而言，苄青霉素更优的有效性和安全性支持其临床首选。研究结论：尽管未达到预设的苄青霉素非劣效性标准，但苄青霉素在死亡率上非劣效的概率以及AKI风险的降低表明，在成人PSSA菌血症的治疗中，苄青霉素应优先于氟氯西林或氯唑西林。
