《The Lancet Psychiatry》：Relationships between cannabis use and mental disorders: assessing the coherence of evidence from studies with different methodologies
本综述评估了流行病学、遗传学、实验性及临床前研究证据的一致性，以探讨每日大麻（cannabis）使用与精神病（psychosis）、双相障碍（bipolar disorder）、焦虑（anxiety）、抑郁（depression）及自杀行为（suicidal behaviours）发病率、患病率及持续性增加之间的关系。大麻使用常在青春期及成年早期开始，而焦虑、抑郁、精神病及双相障碍通常也在此阶段首次发病。研究显示，中年至中 twenties 每日使用大麻并出现大麻使用障碍（cannabis use disorder）的青少年，其精神障碍患病率较高。
研究人员发现，有可信证据表明每日大麻使用是精神病的促成原因（contributory cause）。对于双相障碍，高质量流行病学及遗传学研究较少。大麻使用在抑郁、焦虑及自杀行为中的作用较不确定，因为这些关联较为温和，可能反映自我用药（self-medication）、共同风险因素或双向关系。因此，为精神障碍患者开发有效的大麻使用障碍干预措施应被列为优先事项。
**引言**
焦虑与抑郁是全球年轻成人中最常见的精神障碍。精神病全球患病率（23.6百万）低于焦虑（301.4百万）与抑郁（279.6百万），但均严重影响患者生活。这些障碍通常在青春期晚期及成年早期发病，与大麻使用起始时间重合。大麻使用障碍（cannabis use disorder）指导致临床显著功能损害或痛苦的问题性大麻使用模式，其在青春期开始使用大麻者中比成年期开始者更易发展，且当每日或近乎每日使用延续至成年早期时风险更高。一项涵盖六项纵向研究的系统综述估计，曾使用大麻的青少年发生大麻使用障碍的风险为27%（95%置信区间[CI] 25–28），每周至少使用大麻者则为33%（22–44）。本综述优先关注频繁或规律性大麻使用，即每日或近乎每日使用，因该模式与大麻使用障碍及焦虑、抑郁和精神病性障碍的发展关联最强。
随着高收入国家大麻可获得性及产品效力不断增加，探讨频繁大麻使用与精神障碍的关系尤为重要。大麻医疗及成人非医疗用途合法化（如北美、德国等）虽减少了刑事定罪相关危害，但也使年轻成人得以合法获取高Δ-9-四氢大麻酚（delta-9-tetrahydrocannabinol, THC）含量产品，且价格较禁令时期大幅降低。因此，亟需评估频繁大麻使用是否与精神障碍发生相关、二者时序关系及方向性、以及共同遗传因素或心理社会风险因素的未测量混杂是否促成这些关联。
**潜在作用路径**
频繁大麻使用可能通过多种途径影响焦虑、抑郁及精神病风险：一是提前高风险人群的发病；二是增加精神障碍发病率，即产生若无大麻使用则不会发生的精神障碍；三是增加精神障碍的慢性化程度，从而提高人群患病率。追踪代表性青少年样本至成年期的研究最适于评估这些可能性，因其常于精神障碍症状出现前测量大麻暴露，并提供疾病病程证据。
**大麻使用与精神病**
德国、荷兰、新西兰、瑞典及英国的前瞻性研究评估了青春期及成年早期每日或近乎每日大麻使用与精神病诊断或精神病性症状报告概率的关联。2024年一项荟萃分析发现，任何娱乐性大麻使用测量（如当前使用、曾使用、终生使用频率）均与精神病发病率增加三倍相关。
在得出因果结论前，需评估两种替代解释：自我用药假说与未测量混杂。自我用药假说认为精神病早期症状（如情绪低落）者使用大麻以缓解症状。然而证据薄弱：精神病患者使用大麻的原因与无精神病者相似（寻求愉悦、娱乐、社交融入）；流行病学研究显示大麻使用情况先于精神病症状发生，且在控制个人精神病症状史后关联仍存在；精神病发病前使用大麻且在诊断后持续使用者，其复发率更高、阳性精神病性症状更多，提示THC可能加剧精神病症状。
未测量混杂方面，Burke等报告的E值为5.95，意味着未测量混杂因素需同时与大麻使用及精神病关联的风险比均达至少5.95（独立于已测量因素）才能完全解释观察到的关联。前瞻性研究已统计控制其他药物使用、个体特征及精神病症状史等已测量混杂因素，部分研究采用固定效应回归评估同一 individuals 使用与未使用大麻时的精神病症状差异，显示大麻使用预测后续精神病症状的比值比（OR）为7.03（95%CI 2.39–20.69），而精神病症状预测大麻使用的OR仅为0.59（0.21–1.71）。
烟草吸烟是关键潜在混杂因素，因大麻与烟草使用密切相关。部分研究发现控制吸烟后大麻与精神病关联大幅减弱，但其他研究显示关联仍存在。遗传学 informed 研究（如孟德尔随机化[Mendelian randomisation]、多基因风险评分）评估共享遗传风险是否解释大麻使用与精神病的关联。Gillespie和Kendler综述发现共享遗传风险存在，且精神病前驱症状增加大麻使用风险，但控制这些关系后，大麻使用仍可能为精神病的促成原因。
若大麻使用与精神病存在因果关系，则预期随年轻成人大麻使用率上升，精神分裂症发病率或患病率应增加。此类证据不一致：部分研究显示大麻使用率升高地区精神病发病率上升；部分地区大麻合法化后精神病治疗增加（虽可能受治疗可及性差异混杂）；丹麦一项基于人群的病例注册研究发现，2010年后大麻使用导致的精神分裂症归因风险增加，可能反映该时期后大麻使用率上升。
综合证据的一致性支持规律性大麻使用为精神病的促成原因（与其他风险因素共同作用产生精神病性症状）：大麻使用通常先于精神病发病；开始年龄越早、使用频率越高、THC含量越高、每日使用持续时间越长，精神病症状或障碍风险越大；THC作用于大脑CB1大麻素受体，该受体已涉及精神病病理生理学；双盲试验中THC产生剂量相关的阳性和阴性精神病性症状增加；持续使用的大麻相关精神病患者预后较戒断者更差；流行病学及遗传学研究控制合理混杂因素后关联虽减弱但未消除；临床前研究显示青春期THC暴露与精神分裂症相关行为表型（认知缺陷、感觉运动门控障碍、阴性症状相关行为改变）显著相关。
**大麻使用与双相障碍**
双相障碍患者可经历躁狂、抑郁及精神病性症状（包括妄想性信念），常被纳入首次精神病发作研究，其大麻使用率高于一般人群。纵向研究显示使用大麻者发生双相障碍风险高于未使用者。双相障碍纵向研究中，诊断时大麻使用频率预测随访期躁狂症状频率；大麻使用还与更年轻躁狂发病年龄、更频繁的抑郁或躁狂发作、更严重症状、更快循环或混合发作、治疗改善更少相关。系统综述发现大麻使用与双相障碍不良结局相关。
每日大麻使用可能在诱发和加剧双相障碍中发挥促成因果作用，但证据强度不及精神分裂症。前瞻性研究较少、结果一致性较差，且甚少控制混杂因素或排除反向因果假说；遗传学 informed 研究匮乏，无法排除共享遗传风险的解释。
**大麻使用与抑郁障碍**
抑郁障碍患者报告的大麻使用障碍及规律性大麻使用率高于无抑郁障碍者，但纵向研究中关联强度温和。系统综述估计大麻使用者抑郁的OR为1.29（95%CI 1.13–1.46），重度使用者抑郁症状报告更多但置信区间包含无效值。不同研究使用不同的大麻使用及抑郁测量方法，且潜在混杂因素控制不足。
前瞻性研究的系统综述发现，抑郁且共病大麻使用障碍者较无共病者抑郁症状更严重。荟萃分析显示基线大麻使用与随访期抑郁存在一致关联，控制潜在混杂后仍存在；青春期大麻使用与随访期抑郁的关联（OR=1.33 [95%CI 1.19–1.49]）强于基线抑郁与后期大麻使用的关联（OR=1.03 [1.01–1.05]）。然而，大麻使用在抑郁发病率或患病率中的因果作用证据尚不明确。动物研究显示内源性大麻素系统与5-羟色胺系统交互作用可能影响抑郁症状，但人类相关性不确定。少数遗传学设计研究（如不一致双生子研究）检验共享遗传风险假说；一项孟德尔随机化研究提示大麻使用障碍可能在抑郁障碍中发挥因果作用。
**大麻使用与焦虑障碍**
关于规律性大麻使用与焦虑障碍关系的纵向研究极少，荟萃分析结论不一。Gobbi等的荟萃分析（三项美国年轻成人纵向研究）发现大麻使用者焦虑障碍风险无显著增加（OR=1.18 [95%CI 0.84–1.67]）。Zimmerman等综述四项纵向研究，发现大麻使用与社交焦虑障碍及急性焦虑症状存在小关联，但广泛性焦虑障碍结果混杂。Burke等系统综述和荟萃分析纳入基线排除焦虑症状的七项研究，发现大麻使用与焦虑障碍发病无显著关联（风险比[RR]=1.10 [95%CI 0.99–1.22]）。Lowe等针对早期（13–16岁）或晚期（17–19岁）青春期无躯体或精神障碍基线人群的系统综述和荟萃分析，六项纵向研究显示青少年大麻使用与后续焦虑障碍发展相关（OR=2.14 [95%CI 1.37–3.36]），控制共病物质使用的敏感性分析结果相似（OR=2.38 [1.34–4.20]）。
总体而言，部分研究报告大麻使用与焦虑障碍存在温和关联，但罕有评估使用规律性。这些温和关联可能反映焦虑与大麻使用障碍的共享风险因素或反向因果（焦虑者使用大麻自我用药随后发展为大麻使用障碍）。尚不清楚大麻使用是否影响焦虑障碍病程或治疗依从性。临床前证据显示大麻与内源性大麻素系统相互作用：青春期使用可能损害该系统、影响脑发育及神经递质功能；高效力大麻可能增加焦虑症状风险。低中度CB1受体激活可能减轻焦虑及应激相关脑环路过度活动，而高剂量THC增加焦虑，慢性THC暴露下调CB1受体并可能在戒断时产生反弹性焦虑。
**大麻使用与自杀行为**
关于大麻使用与自杀行为的系统综述和荟萃分析基于少量纵向研究。一项青少年纵向研究荟萃分析显示大麻使用与后续自杀意念存在温和关联（OR=1.50 [95%CI 1.11–2.03]），与自杀企图关联更强（OR=3.46 [1.53–7.84]），但每项估计仅基于三项研究。Athey等荟萃分析发现诊断为大麻使用障碍者自杀死亡风险升高（标准化死亡率=3.31 [1.42–7.70]）。Maviel等系统评估25项青少年及成人研究，探讨抑郁在大麻使用与自杀性之间中介作用的程度，12/25项研究控制抑郁后未发现大麻使用与自杀性的关联，结论为高质量控制研究过少，无法判断抑郁是否调节或中介该关系。
**焦虑、抑郁及自杀行为证据的综合评估**
前瞻性研究中，大麻使用与焦虑、抑郁及自杀行为的关联温和。抑郁方面，关联可能由控制不佳的混杂因素解释；焦虑障碍方面，系统综述结果混杂，部分发现小关联、部分控制混杂后无显著关联；自我用药是大麻使用者抑郁和焦虑患病率较高的可能解释。自杀意念、企图及死亡率与大麻使用障碍的关联已有报告，但估计基于极少研究。
双向关系是大麻使用与焦虑、抑郁关联的合理解释：大麻使用可能通过正性主观效应缓解低落情绪、减轻焦虑，但代价是增加大麻使用障碍风险；大麻使用障碍可能通过损害日常应对能力或降低焦虑抑郁治疗（如认知行为疗法或药物）依从性来加重症状。
**干预措施**
鉴于大麻使用障碍与精神病、双相障碍、焦虑、抑郁及自杀行为的高共病率，且大麻使用可能恶化临床病程，临床服务应审慎筛查这些精神障碍患者的症状性大麻使用障碍。世界卫生组织ASSIST筛查工具为简短自评量表，可提醒临床医师注意可能加重症状的高风险大麻及其他药物使用模式。鉴于持续大麻使用恶化 outcomes 的一致证据，应鼓励精神障碍患者戒断大麻或减少使用频率和数量，使用低THC浓度产品。临床医师需注意，戒断症状可能使严重精神障碍患者在心理健康治疗期间停用大麻时症状恶化。
随着大麻医疗用途在越来越多地区普及，应询问这些障碍患者是否被推荐或处方大麻作为药物，并评估其与精神健康的相互作用。共病个体面临处理两种障碍的复杂挑战，但治疗、预防及减害策略有效性研究匮乏。系统综述显示心理社会治疗（如认知行为疗法[CBT]和动机增强治疗）可减少大麻使用频率及症状严重程度，但通常排除共病患者。针对共病精神障碍者的系统综述发现，应急管理（contingency management）对精神病谱系障碍或重性抑郁障碍个体减少大麻使用有效，但基于小样本、短随访，治疗效果维持需进一步研究。
焦虑症状与更严重的戒断症状相关，抑郁与戒断尝试后戒断可能性降低相关，精神病患者使用大麻预后更差。针对性治疗已开发并有一定随机对照试验（RCT）证据显示可减少大麻使用及精神健康状况症状，但需更大样本及更具代表性样本研究。
**精神病**
2013年一项精神病与大麻使用针对性治疗试验发现动机访谈联合CBT并不比常规治疗更有效；应急管理亦未改善心理教育效果。但后续一项首次精神病发作个体RCT发现，16周特异性CBT-大麻戒断（CBT-CC）在减少大麻使用方面优于含药物治疗和一般CBT的常规治疗，12个月内大麻使用严重程度降低显著更高（χ
2=34.34, p<0.001），减少或戒断大麻者精神病性症状显著更少（β=?0.754; p=0.022）。近期一项35项RCT的系统综述和荟萃分析发现，心理社会干预对减少精神分裂症共病物质使用障碍者的症状（标准化均数差=–0.11 [95%CI –0.27 to 0.05]）和物质使用（SMD=–0.01 [–0.21 to 0.18]）无显著效果。一项智能手机自我引导心理社会干预试点研究发现，干预组和标准护理对照组均使用更多大麻减害策略、改变动机增加，干预组12周随访时大麻相关问题减少更大。
**大麻使用障碍与精神病的整合治疗**
传统上，精神分裂症共病大麻使用障碍患者由精神科治疗及物质使用服务的不同临床医师分别治疗，该方法与不良治疗结局相关。整合方法由同一临床医师或团队提供协调的物质滥用和心理健康治疗。35项临床试验综述发现，综合门诊整合治疗项目更能使双重诊断患者参与服务、更有效地减少物质使用并实现缓解，优于平行治疗。
**其他精神障碍**
针对共病焦虑、抑郁或自杀性的大麻使用障碍治疗RCT很少。抗抑郁治疗未能证明可减少共病大麻使用障碍和抑郁。针对大麻使用和抑郁症状量身定制的动机访谈联合CBT较简短干预更大程度减少两类症状。一项RCT检验了整合CBT对大麻使用障碍共病焦虑障碍个体的疗效，接受整合治疗者较大麻使用和焦虑症状减少更显著。另一项针对18–25岁重性抑郁障碍和广泛性焦虑障碍年轻成人的RCT，比较候诊列表与基于动机访谈的短信干预治疗大麻使用障碍，发现治疗条件下大麻使用仅在阈值下抑郁或焦虑个体中显著下降，而非达到障碍标准者，提示早期整合干预对双重诊断个体可产生有利 outcomes，但尚不清楚治疗效果是否适用于更严重抑郁或焦虑障碍者。需更多RCT以加强治疗证据基础并指导个性化心理社会和药理学方法设计。
**预防与 mana减害**
学校或互联网递送的预防性干预可有效减少青少年大麻使用起始，但其在有心理健康脆弱性、可能使用大麻自我用药缓解焦虑抑郁症状的青少年中减少大麻使用障碍的效果有待研究。Conrod等报告了一项5年随访项目，通过将认知行为干预与四种药物使用早期风险相关的个性特质（冲动性、感觉寻求、焦虑敏感性、无望感）匹配，旨在预防学龄儿童物质使用障碍，发现干预组相对于对照组物质使用障碍年患病率降低35%，即每52名高风险学生接受干预可减少1例物质使用障碍，但干预对焦虑、抑郁或整体心理健康困难指数无显著效果。
减害方法旨在减少使用大麻的青少年发展为大麻使用障碍或经历其他危害的可能性。广泛传播的“低风险大麻使用指南”（Lower-Risk Cannabis Use Guidelines）提供了一般预防措施（不存在普遍安全的大麻使用水平；延迟使用至青春期后；使用低效力产品；避免深度吸入或屏息；避免频繁或密集使用；使用合法质量控制产品；认知功能受损者考虑暂停或大幅减少使用强度；避免驾驶或操作机械；计划生育、妊娠期及哺乳期避免使用；谨慎联合其他精神活性物质；高风险人群避免或调整使用；避免风险因素组合）以及降低精神病风险的特异性建议，但需研究如何最佳利用这些指南减少精神健康状况人群的大麻使用障碍。共病精神障碍患者的有效预防和减害存在巨大证据缺口。
** lived experience 的价值**
设计治疗、预防、早期干预和减害时，必须考虑共病大麻使用和精神障碍者的 lived experience。本综述的 lived experience 专家作者AG在附录中提供了作为年轻成人规律性使用大麻后发展精神病性症状的自传性描述，包括大麻的短期感知获益（增强社交认同和自信）、逐渐变得退缩、恐惧、被被害观念占据，以及多年反复住院、持续幻觉、严重心理痛苦包括自杀想法的经历。其康复的关键转折点是认识到使用大麻后症状加剧的一致模式，加上家庭支持实现戒断，随后精神病性症状显著改善、治疗参与度增加、功能逐渐重建。 lived experience 证据突出需要非评判性、协作性照护，承认大麻的感知获益和危害，支持对使用和症状模式的洞察，并适当涉及家庭。
**结论**
有可信证据表明规律性大麻使用在精神病中发挥促成因果作用，使用频率和持续时间与精神病风险存在一致关联，且生物学上可解释。焦虑、抑郁和psychotic障碍的证据较不明确 hyperspectral（如表所示）。大麻使用与双相障碍和抑郁的不良临床结局相关。焦虑、抑郁和自杀行为的发病关联温和，可能反映自我用药、共享风险因素或双向关系。需要更长随访和更大样本量的更高质量研究评估罕见结局如自杀；应使用标准化的大麻使用和精神障碍症状测量，更精确测量大麻使用以确定剂量依赖性风险；需更好控制潜在混杂，进一步努力在不同研究设计间三角验证证据。预防、减害和治疗共病大麻使用障碍与精神障碍方面存在巨大证据缺口，许多医疗环境未能充分处理这些共病状况，应为临床医师提供资源和培训以管理共病患者，使其不再经历可避免的心理健康 outcomes 恶化。
