《Medicinal Research Reviews》：AI-Driven Synthesis in Medicinal Chemistry: Integrating Large Language Models, Robotic Automation, and Sustainability Metrics to Accelerate Drug Discovery
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人工智能（AI）正在将合成化学从任务特定的预测器转变为统一逆合成、反应优化和闭环机器人自动化的集成平台。本综述重点介绍了AI辅助规划和机器人执行如何缩短药物化学中的周期时间、减少步骤数并提高路径可持续性。近期进展，包括大语言模型（LLMs）、无模板逆合成和贝叶
人工智能（AI）正在将合成化学从任务特定的预测器转变为统一逆合成、反应优化和闭环机器人自动化的集成平台。本综述重点介绍了AI辅助规划和机器人执行如何缩短药物化学中的周期时间、减少步骤数并提高路径可持续性。近期进展，包括大语言模型（LLMs）、无模板逆合成和贝叶斯优化（BO），与数据集质量、可重复性和部署成本等关键局限性一同被评估。为确保转化相关性，强调了可重复的基准，如步骤数、体外时间和绿色指标（E因子（E-factor）、过程质量强度（process mass intensity））。本综述提出了一个层级框架，结构化为三个相互关联的层级：认知规划、物理执行和转化评估。在此结构内，关键要素包括基于LLM的合成规划、机器人和闭环执行、可解释决策、可持续性设计（sustainability-by-design）、先进反应优化和多目标逆合成。这些组件共同为数字智能与物理实验的整合提供了概念基础。通过嵌入绿色化学原则和法规意识，AI不仅被定位为预测工具，而且作为辅助协作者支持药物化学工作流程中的决策制定。AI、机器人和可持续性指标的融合标志着一个新兴的转变；然而，要实现每个实验可靠地反馈到自主学习循环的未来，需要克服当前数据标准化和硬件互操作性方面的重大障碍。
1 引言
人工智能（AI）正在重塑药物化学中的合成范式，从离散的预测任务向集成规划与执行的全流程平台演进。本综述提出了一个三层级层级框架，区分认知规划（LLM驱动的推理与多目标逆合成设计）、物理执行（机器人闭环系统与反应优化算法）以及转化评估（可解释性、可持续性和可扩展性），将绿色化学和条件优化作为跨层级评估标准。早期AI工具在反应预测、逆合成分析和分子设计中表现出色，但如今正向连接数字规划与物理执行的端到端框架发展。大语言模型（LLMs）基于Transformer架构，如BERT和GPT-4，可编码分子表示（SMILES、SELFIES）并规划多步路线，但需与专业工具集成并经实验验证。自驱动实验室（SDLs）整合规划算法、机器人和实时分析，加速药物化学流程，实现多目标优化（MOO）和可持续性考量。然而，模型在分布外底物上的泛化能力有限，且AI生成路线与药物化学优先事项（如骨架多样性和后期官能团化）的对齐仍需改进。
2 AI驱动的合成规划与执行
2.1 反应预测与逆合成
准确预测反应结果、产率、选择性和动力学仍是合成化学的核心挑战。AI方法基于数据驱动，利用监督学习、图神经网络（GNNs）等从大规模反应数据集中学习，预测最优条件并设计合成策略。机理注释的大规模数据集（如mech-USPTO-31K）提升了产率和条件预测的鲁棒性。逆合成模型将AI作用从反应级预测扩展至多步路线设计，无模板方法虽能提出可行转化，但常生成化学无效建议，尤其超出训练分布时。混合框架结合数据驱动预测与符号推理，嵌入化学有效性检查（价态、原子映射、溶剂/催化剂兼容性）、量子增强评分（如ml-QM-GNN）和经验引导的蒙特卡洛树搜索（MCTS），成为可扩展逆合成规划的最可靠策略。尽管如此，多步规划仍受误差传播和缺乏可解释性的限制。
2.2 LLM与代理框架用于合成规划
LLMs如GPT-4及化学适配变体，可将化学AI从反应预测扩展至推理、规划和自主决策支持。当严格受限于外部验证工具和专家设计的提示时，LLMs可作为辅助界面起草候选合成方案，但输出需经验证工具、机理过滤器和专家监督约束。结构化验证流水线（如VALID-Mol）显著提升了化学有效输出的比例。化学专用代理如ChemCrow和Auto-GPT衍生物，可作为编排层结合LLM推理与领域工具，查询数据库、提出逆合成路径并基于合成可行性、试剂可用性和成本效率进行优化。反思操作是代理LLM的特征，可适应意外结果或资源约束。多代理和领域调优架构（如Coscientist、ChemDFM、ChemFM）展现了在合成规划、属性预测和文献挖掘中的强大能力。尽管基准表现令人鼓舞，实际部署仍存在幻觉、边缘情况失败及立体化学错误等问题，鲁棒不确定性量化和前瞻性实验验证不可或缺。LLM辅助的文献挖掘可实时提取反应条件和实验上下文，自动填充机器学习（ML）就绪数据集。
2.3 自动化与可持续合成框架
此节描述AI驱动合成规划如何通过机器人基础设施（设计-制造-测试-分析（DMTA）和SDLs）、算法优化策略（贝叶斯优化（BO）、主动学习、多目标优化（MOO））、人机协作流程及工业案例研究转化为物理执行，并展示可量化的可持续性改进。
2.3.1 硬件基础设施与闭环执行（DMTA和SDL）
LLM生成的程序可通过可扩展数据语言（XDL）等机器可读语言翻译为可执行协议，经语法和安全验证后在自动化平台上运行。AI驱动的DMTA流水线已报道可加速命中至验证时间线，例如利用神经网络筛选约7500个化合物发现窄谱抗菌剂Abaucin，在60天内实现体内疗效，将命中至验证时间线缩短超过75%。进一步案例包括微流体合成肝脏X受体激动剂，25个化合物中17个具有活性，EC
50提升高达60倍。SDLs延伸这一范式，通过结合在线分析（核磁共振（NMR）、质谱（MS）、高效液相色谱（HPLC））与主动反馈控制实现多步反应的实时自我优化。代表性机器人基础设施如AutoSyn、Chemputer和MIT ASKCOS平台，展示了路线规划、流动化学与自主执行的集成。持续努力聚焦于更绿色溶剂优先排序、自动化批次到流动转换及智能试剂选择。
2.3.2 贝叶斯优化（BO）与主动学习用于反应优化
BO和主动学习策略通过迭代、数据高效实验优化反应结果。例如，移动机器人化学家在8天内完成超过600次光催化剂优化实验，通过BO引导参数搜索实现6倍活性提升。BO通过构建概率代理模型（通常为高斯过程（GP））预测结果并指导实验设计，在C-N交叉偶联和低温Suzuki-Miyaura偶联等反应中加速了优化。流动光化学平台与AI引导的BO集成提升了光子效率和收敛性，反映了可持续性潜力。开放反应数据库（ORD）等结构化数据集为可重复模型开发提供了数据效率基础。BO与主动学习结合用于多目标优化（MOO），平衡产率、选择性、成本和环境影响。
2.3.3 多目标优化（MOO）用于绿色与可持续逆合成
MOO框架通过遗传算法（GA）、BO和多目标强化学习（MORL）等方法，识别合成路线中优化多个竞争目标（产率、成本、步骤数、环境影响、可扩展性）的帕累托最优解集。帕累托前沿表示一个目标改进必然导致另一目标退化的解集。Orforglipron（LY3502970）案例展示了AI引导MOO的实际影响：利用ChemAIRS平台将专利的28步路线缩短为16步，关键中间体分别从15步减至8步和11步减至7步。MOO在逆合成中实现药物相关标准的显式优化，交互式可视化支持化学家探索帕累托最优路径。NSGA-II、MORL和集成框架（如Chimera）增强了鲁棒性，捕捉药物化学骨架中常见的未充分代表的转化。可持续性目标（能源效率、溶剂绿色性、催化剂可回收性）直接嵌入MOO框架，与SDL架构对齐以实现实时反馈和废物减少。
2.3.4 AI方法论的批判性比较分析
基于模板的逆合成方法在工业及后期设置中最可靠，但限制了对新型化学空间的探索。无模板方法提供更大结构多样性但可靠性降低。混合或半模板方法试图平衡这些权衡。LLM系统将逆合成扩展至推理和工作流编排，但精度受限且有幻觉风险。对于反应优化，BO在低数据实验中最具数据效率；主动学习进一步优先信息量最大的实验；进化算法和强化学习在多目标优化中具有优势但计算成本高。关键区别在于LLM系统与经典ML模型（如GNN和Transformer预测器）：经典模型在定义明确的预测任务中准确性更高，而LLM提供更广泛的推理能力和跨任务集成，但精度较低、不确定性更高。总体而言，单一方法论无法在所有合成任务中持续优于其他方法，稳健工作流日益依赖结合互补方法论与人类专业知识的集成策略。
2.3.5 人机协作优化
人机协作（HITL）框架通过底物感知反馈、迁移学习和交互式决策支持工具，将算法优化与化学家专业知识结合，增强AI驱动合成优化的鲁棒性和可解释性。双向反馈循环改善了模型校准，减少了实验失败，并保持可解释性。工业案例（如阿斯利康的SoBo模型）证明了HITL在指导位点选择性芳烃硼化反应中的机会与局限，但AI路线选择有时会优先理论上低废物但实验上脆弱的条件，强调HITL验证和迭代精炼的必要性。
2.3.6 工业案例研究：AI引导的绿色化学
阿斯利康的AI引导后期官能团化和光催化平台每个分子消除了3-5个合成步骤，用钴或镍催化剂替代钯，实现40%-60%废物减少，E因子从50-100降至15-30。微型化自动化反应系统减少了约30%-50%溶剂消耗。这些成就证明将可持续性指标（步骤数、原子经济性、溶剂毒性、生命周期影响）嵌入AI奖励函数可产生可量化的环境和成本效益。然而，GMP条件下的大规模部署仍需严格验证。
3 自主机器人平台与合成中的自动化执行
本节关注物理执行层，评估闭环机器人系统和自动化实验平台如何将数字合成计划转化为实验验证结果。代表性案例包括利物浦大学移动机器人化学家，在AI控制下以10-20倍于人类化学家的速度执行反应优化，维持可重复性，微型化反应体积（1-5mL）最小化废物。Chatterjee等开发了径向连续流动模块用于多步合成，如rufinamide。Slattery等引入“RoboChem”台式机器人平台，集成液体处理器、可调连续流动光反应器和在线NMR，通过闭环BO策略自主优化条件。这些平台展示了智能决策算法与自适应硬件集成在弥合数字逆合成规划与物理可扩展执行之间的实际价值。
3.1 设计-制造-测试-学习（DMTL）循环中AI加速的药物化学合成工作流
成功发现活动中最显著的效率提升来自优化DMTL循环中的“制造”阶段。以INS018_055（TNIK抑制剂）为例，整合生成设计与严格合成可行性过滤器，使团队合成少于80个化合物即获得可行II期候选分子，与传统项目相比减少92%-98%。Exscientia的DSP-1181开发依赖闭环DMTL平台，结合多参数算法评分与机器人合成能力，仅需物理合成150-250个化合物，12个月内进入I期。这些案例表明AI在药物发现中的主要价值不仅在于分子设计，更在于通过减少冗余合成、加速迭代周期和提高资源利用效率，对药物化学合成工作流产生实验验证的改进。
3.2 自主机器人平台与实验加速
除算法设计外，机器人系统正日益闭合实验循环。移动机器人化学家展示了自主决策能力；径向流动模块和RoboChem等平台实现了连续流动多步合成和闭环优化。最近端到端自主平台整合LLM与机器人执行，进一步推动全自动化合成开发流水线的发展。
3.3 失败、数据差距与药物化学家的教训
并非所有AI设计分子都成功。BenevolentAI、Recursion和Exscientia的项目因AI模型未预测到的疗效或药代动力学缺陷在II期受挫。常见原因包括负面训练数据不足、失败实验代表性有限以及过度优化合成可及性而牺牲新颖性。逆合成算法单步准确率约70%-75%，约四分之一的AI提出路线实验失败。人机混合方法显著提高成功率。AI加速探索但不能替代机理理解或工艺化学专业知识，特别是在复杂或数据稀疏的化学空间中。早期引入制造科学家对确保可扩展性和法规合规性至关重要。从批判性视角看，当前AI驱动合成平台在定义明确的化学空间中高度有效，但外推至新型骨架、复杂立体化学系统或代表性不足反应类别时鲁棒性有限。
4 可解释与监管就绪的逆合成
可解释AI（XAI）在AI引导逆合成中至关重要，确保预测可信、化学可解释且实验可审计。透明架构能解释每个断键策略，优于纯置信度黑箱模型。可解释性增强合成风险评估，识别数据集偏差，支持法规可追溯性。可解释逆合成模型包括基于模板、半模板和无模板方法。MechRetro和RetroExplainer等机制信息模型结合不确定性估计，实现化学可信路线的高回收率。多模态可解释性方法如SHAP和GNNExplainer提供原子级和描述符级归因。由于大多数学习型逆合成工具仍优化top-k精度，这偏向数据集性能而非实验室可行性，导致激励错位。近期举措引入往返验证、安全与成本意识评分以及路线可执行性指标（如Syntheseus基准）。混合策略结合数据驱动输出与符号或物理信息验证（如DFT增强过滤）正被认可为必要。可解释逆合成必须纳入化学基础表示、混合预测-可行性架构、多模态可解释性以及与实验执行和安全相关的决策指标。
5 AI驱动的可持续合成与绿色化学策略
AI模型日益整合绿色化学指标（如E因子、原子经济性、溶剂绿色性）以预测环境负担并指导可持续路线规划。AI驱动的可持续性正朝自主、循环合成发展，通过融合预测性环境筛选、动态过程控制和SDLs实现。早期阶段计算工具被探索用于理论建模废物流组成并提出潜在可回收性机会。化学家参与循环平台（如AI4Green）提供透明溶剂选择、能源优化和回收策略。嵌入AI于可持续合成代表了战略转折点，超越传统产率和成本指标，迈向自适应、透明和环境弹性化学。
6 AI在合成中的挑战与局限
6.1 数据质量与可用性
AI性能受限于数据的质量、完整性和代表性。反应数据集常含噪声、不完整且存在偏差，降低模型鲁棒性和泛化能力。模型崩溃（模型在其自身生成数据上训练导致的退化）会损失新异性和多样性，需通过多样、经实验验证的数据集防止。改进数据透明度并采用开放反应标准（如ORD）对防止生成崩溃和确保模型可重复性至关重要。
6.2 化学复杂性与模型局限
AI模型在预测立体化学和机理结果方面仍面临内在困难，尤其在多步或流动条件下。大多数ML模型缺乏可负担计算成本下的量子化学精度。量子机器学习（QML）概念上有前景，但当前量子硬件不成熟。Transformer基LLMs缺乏内在化学结构意识，解码器模型（如GPT-4）编码反应上下文能力有限，编码器模型（如ChemBERTa）部分帮助但无法完全捕捉多步逻辑或三维（3D）构象细节。多模态模型在谱图解释和NMR的3D重建方面存在困难。
6.3 转化挑战：集成、可扩展性与可重复性
机器人自主合成平台在大规模应用中仍受限于狭窄化学领域和手动监督。无模板逆合成常提出不可行路径。缺乏标准化机器可执行语言和跨平台互操作性严重制约自动化可扩展性。经济和可扩展性约束进一步限制转化：连续制造对大批量项目有成本优势，但对早期药物化学小探索项目优势有限。深度学习模型对数据整理、软件依赖和硬件高度敏感，常导致不同实验室间结果不可复现。黑箱性质削弱可解释性，XAI方法至关重要。克服这些挑战需要化学信息模型架构、无缝自动化实验集成以及标准化可解释框架。
6.4 批判性评估：成就、概念验证与未来期望
AI在定义明确且数据丰富的化学领域已实现稳健性能，如反应预测、已知骨架的逆合成规划和反应条件BO，并整合进入药化工作流。但成功仍依赖上下文，对高度新颖、立体化学复杂或分布外目标性能下降。AI与自动化实验平台的集成大多仍处于概念验证阶段，仅限于标准化反应类型和高度受控环境。未来完全自主优化流水线需克服数据标准化、跨分布化学鲁棒性以及制造、环境和法规考量的整合等重大挑战。总体而言，AI驱动合成并非替代化学家，而是增强框架，计算可扩展性和自动化由人类专业知识引导以确保化学有效性和可重复性。
7 结论与未来展望
AI在反应预测、逆合成和实验室自动化方面已取得可衡量进展，但更广泛影响仍依赖于数据质量、实验验证与实际工作流集成。三大趋势塑造领域：从孤立预测模型向集成合成工作流的转变、LLM驱动多模态推理系统的出现以及计算设计与自动化实验的日益融合。未来需结合更深入物理建模、人机协作和改进的化学反应性理解。LLMs正被探索为交互式合成支持工具。建立社区信任需开放基准、标准化评估协议和透明数据集。通过迁移学习、少样本建模和生成式表示，在低数据状态下运行可扩展AI效用至稀有靶点、大环化合物和天然产物。AI、计算化学与流动实验的融合正在将合成从反应性故障排除转向主动数据驱动探索。实现AI全部潜力需建立三大关键要素：通过开放科学实现可重复性、模块化和透明AI框架、以及计算与实验之间的强反馈循环。总之，尽管存在局限，AI有望提升合成效率和可持续性，前提是仔细验证并与实验工作流有效集成。
