综述：前列腺癌对雄激素剥夺治疗的耐药机制

《Molecular Aspects of Medicine》：Mechanisms of resistance to androgen deprivation therapy in prostate cancer

　　

伊曼·本萨利姆|拉赫森·贝利亚马尼|萨贝尔·布泰耶布|伊尔哈梅·布赖斯

摩洛哥卡萨布兰卡的穆罕默德六世科学与健康大学（UM6SS）

摘要

根据GLOBOCAN的最新数据，前列腺癌是男性因癌症死亡的首要原因之一，其发病主要与雄激素受体信号传导有关，初始治疗通常采用雄激素剥夺疗法。然而，大多数患者会发展出耐药状态，其机制包括受体扩增、突变、剪接变异以及替代通路的激活等。本文总结了导致耐药性的关键分子机制，并评估了具有潜在临床应用价值的新型侵袭性生物标志物，不过大部分仍需进一步验证。同时，本文还介绍了当前及正在研发的克服耐药性的治疗策略，指出了其在临床应用中面临的挑战。

引言

GLOBOCAN数据显示，前列腺癌是男性中第二常见的恶性肿瘤，同时也是全球范围内导致癌症死亡的重要原因（Bray等人，2024年）。在分子层面，前列腺癌主要受雄激素通过雄激素受体调控。这种核激素受体能够调控对前列腺细胞生长和存活至关重要的基因（Raychaudhuri等人，2025年）。雄激素受体的结构完整性及其与睾酮、二氢睾酮等内源性雄激素的相互作用，对前列腺的正常功能及肿瘤发生起着关键作用（Ajayi等人，2025年）。

晚期前列腺癌的初始治疗方法为雄激素剥夺疗法，该疗法旨在降低血液中的雄激素水平或直接抑制雄激素受体的激活（Tan等人，2015a年）。尽管雄激素剥夺疗法能有效地使大多数患者的肿瘤缩小，但疾病往往还会进展为更为凶险的去势抵抗性前列腺癌，这类癌症的特征是在雄激素水平已降至去势水平的情况下，雄激素受体信号仍持续存在（Spina，2018年）。

从对雄激素敏感的状态转变为去势抵抗性状态，是多种分子事件共同作用的结果，包括雄激素受体基因扩增、配体结合域突变、持续活性的剪接变异以及替代致癌通路的激活（Rice等人，2019年）。这些机制共同导致了治疗耐药性的产生，给前列腺癌的临床治疗带来了巨大挑战。

鉴于去势抵抗性前列腺癌的临床异质性，寻找能够预测治疗耐药性并帮助为患者选择个性化治疗方案的可靠生物标志物显得极为重要。本文将探讨雄激素剥夺疗法耐药性的分子基础、目前用于预测耐药性的生物标志物以及正在研究中的新型治疗策略，重点分析这些研究成果在改善治疗效果和延缓疾病进展方面的实际应用价值。

章节节选

方法

为确定与雄激素剥夺疗法耐药机制相关的研究以及去势抵抗性前列腺癌的相应生物标志物和治疗方法，我们进行了系统性的文献回顾。检索范围涵盖了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science等电子数据库，筛选出了2005年至2025年间发表的经过同行评审且被收录的论文。检索词结合了规范词汇表中的术语以及自由文本关键词，包括“前列腺癌”“去势抵抗性”“雄激素剥夺疗法”“雄激素受体”等。

雄激素受体

雄激素受体位于X染色体（Xq11–12）上，是一种分子量为110千道尔的核受体，由四个结构域组成：N端结构域、DNA结合结构域、铰链区以及配体结合结构域（Fujita和Nonomura，2019年）（见图1）。N端结构域（第1外显子）负责调控基因转录，其中CAG重复序列的数量与雄激素受体的活性呈负相关（Beilin等人，2000年）。DNA结合结构域（第2–3外显子）能够与雄激素反应元件结合，而铰链区（第4外显子）则起到维持结构稳定的作用。

睾酮

睾酮（化学式为C₁₉H₂₈O₂），即PubChem中所记载的“睾酮”，是男性主要的性激素，其主要在睾丸的莱迪希细胞中合成，肾上腺也会分泌少量睾酮（Hauger等人，2022年）。在促性腺激素释放激素的作用下，垂体前叶会分泌黄体生成素，进而调控睾酮的合成。睾酮作为一种前激素，既可以直接与雄激素受体结合，也可以被转化为其他活性形式。

前列腺癌的驱动通路

在正常的前列腺组织中，雄激素受体信号传导有助于协调上皮细胞与间质细胞之间的相互作用，从而维持器官的稳态（Nieto等人，2014年）。雄激素介导的细胞生长主要通过旁分泌机制实现，即雄激素受体阳性的间质细胞会分泌多种营养因子，比如成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子1以及WNT蛋白等，这些因子作用于上皮细胞，促进其增殖和分化。

雄激素剥夺疗法

前列腺癌的发生与发展往往依赖于睾酮、二氢睾酮等雄激素，这些激素会与前列腺细胞中的雄激素受体结合，引发一系列信号传导反应，进而促进细胞的增殖和存活（Rice等人，2019年）。雄激素剥夺疗法旨在通过降低雄激素水平或阻断其作用来干扰这一信号通路，其治疗方式包括手术切除睾丸以及使用LHRH激动剂、LHRH拮抗剂和抗雄激素药物等进行的药物治疗。

胰岛素抵抗与高胰岛素血症

雄激素剥夺疗法会迅速且持续地打破体内的葡萄糖稳态，其主要表现为胰岛素抵抗以及代偿性的高胰岛素血症（Yu等人，2014年）。从机制上看，雄激素水平的下降会降低骨骼肌对胰岛素的敏感性，同时促使脂肪组织堆积，进而影响葡萄糖的摄取，导致血液中的胰岛素水平升高（Basaria等人，2024年）。多项临床研究显示，患者的空腹胰岛素水平会出现显著上升。

雄激素受体的异常

雄激素受体是前列腺癌发生和发展过程中的关键因素。在去势抵抗性前列腺癌患者中，经常可以观察到雄激素受体基因及其对应蛋白的异常，而这些异常是导致雄激素剥夺疗法失效的重要原因。这类异常包括雄激素受体蛋白本身的突变、该基因拷贝数的改变、其剪接变异形式的表达以及基因位点的重排等。

治疗诱导衰老过程中的GATA2–CDC6轴作用

雄激素受体的抑制会通过调控GATA2–CDC6轴，在前列腺癌细胞中引发衰老程序。具体而言，雄激素受体被抑制后会导致GATA2的表达上升，而GATA2又会抑制CDC6的活性，CDC6是细胞进入S期生长所必需的复制许可因子。GATA2对CDC6的抑制会引发复制应激，激活检查点信号通路，进而导致p21^WAF1/Cip1和SA-β-gal活性等衰老标志物的积累，从而使癌细胞处于稳定的增殖停滞状态。

阿比特龙

醋酸阿比特龙是一种孕烯醇酮类似物，它是CYP17A1酶的不可逆抑制剂。CYP17A1属于细胞色素P450家族的酶，具有17α-羟化酶和17/20-裂解酶两种活性，对于将孕烯醇酮转化为二氢睾酮这一雄激素合成过程至关重要（Sternberg等人，2014年）。通过抑制CYP17A1的活性，阿比特龙能够减少体内外周组织以及肿瘤组织中的雄激素合成，包括肾上腺产生的雄激素，因此具有显著的抗肿瘤作用（de Bono等人，2011年；Ryan等人）。不过，

肿瘤抑制基因的异常：RB1和TP53

在去势抵抗性前列腺癌患者中，关键肿瘤抑制基因的异常，尤其是RB1和TP53基因的异常，是已被广泛报道的与雄激素受体信号抑制剂疗效不佳相关的基因组变化。整合基因组分析表明，RB1和TP53基因的丢失会增强细胞的谱系可塑性，促使细胞向不依赖雄激素受体的表型转变，例如出现神经内分泌分化，而这类细胞本质上对雄激素剥夺疗法具有耐药性（Bungaro等人，2020年；Nakazawa等人）。

联合靶向疗法：PARP抑制剂+雄激素通路抑制剂

将多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂与雄激素剥夺疗法联合使用，已成为治疗转移性去势抵抗性前列腺癌最为先进的策略之一（Cai等人，2023年）。从机制上看，雄激素受体信号传导会调控DNA修复相关基因，而抑制这一信号通路后会引发“BRCAness”表型，从而使肿瘤对PARP抑制剂更加敏感（Li和Zou）。PROpel试验（奥拉帕利联合阿比特龙）等临床研究已经显示出，这种联合疗法能够显著延长患者的无放射学进展生存期。

结论

前列腺癌是全球范围内第二常见的癌症类型。雄激素剥夺疗法依然是治疗前列腺癌的核心手段，长期以来一直是控制疾病进展最有效的初始治疗策略。然而，对雄激素剥夺疗法的耐药性仍是晚期前列腺癌治疗面临的主要难题，这也是去势抵抗性前列腺癌出现的原因。这种耐药性的形成涉及多种机制，包括雄激素受体扩增、基因突变、剪接变异等。

资金支持声明

本研究未获得任何来自公共机构、商业机构或非营利组织的资助。

CRediT作者贡献说明

伊曼·本萨利姆：概念设计、数据整理、研究方法设计、结果可视化、初稿撰写。拉赫森·贝利亚马尼：研究指导、论文审阅与编辑。萨贝尔·布泰耶布：研究指导、论文审阅与编辑。伊尔哈梅·布赖斯：研究指导、研究结果验证、论文审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

本文中的所有图表均使用https://BioRender.com平台创建。