综述：睡眠不足与海马体结构：氧化应激导致的神经元、记忆及行为改变，以及睡眠恢复的修复作用

《Molecular and Cellular Neuroscience》：Sleep deprivation and hippocampal integrity: Oxidative stress mediated neuronal, memory and behavioral alterations and the restorative role of sleep recovery

　　康纳坎奇·苏雷什|文卡特斯瓦鲁·拉维|维努塔·尚卡尔|T.V.贾加迪什|H.M.卡维亚什里|纳雷什·斯里拉姆印度卡纳塔克邦奇卡巴拉普尔市562101，斯里萨蒂亚赛人类卓越大学（私立大学）斯里马杜苏丹赛医学科学与研究学院生理学系摘要睡眠是一种至关重要的生理过程，对维持神经稳态、认知功能、行为及健康至关重要。睡眠剥夺日益成为一项公共卫生问题，其主要原因在于现代生活方式和职业压力。研究表明，睡眠剥夺会引发氧化应激和神经炎症，进而导致神经元结构发生变化，尤其是对学习和记忆至关重要的海马体。长期睡眠剥夺会增加患神经退行性疾病、代谢性疾病以及心血管疾病的风险。因此，了解睡眠不足的类型与程度及其对神经系统和整体健康的影响，对于治疗受睡眠剥夺影响的人群而言极为重要。在本综述中，我们总结了目前关于睡眠剥夺导致的大脑变化的文献，重点探讨：（i）用于诱导睡眠剥夺的方法；（ii）睡眠剥夺引发的大脑氧化应激和神经炎症变化；（iii）睡眠剥夺对海马体神经元树突分支的影响；（iv）海马体及其他脑区的神经元丢失情况；（v）睡眠剥夺对空间记忆和行为的影响；（vi）睡眠恢复在逆转睡眠剥夺引发的变化方面的有效性。现有研究表明，无论是急性还是慢性睡眠剥夺都会增加氧化应激，减少树突分支，加剧神经元丢失，引发焦虑并损害空间记忆。虽然睡眠恢复能够减轻睡眠剥夺造成的损伤，但能否完全逆转损伤取决于睡眠剥夺的类型以及恢复的时间长度，尤其是慢性睡眠剥夺造成的损伤往往无法完全恢复。总体而言，这些证据凸显出了解睡眠不足的本质及其对神经系统的影响对于制定有效策略应对睡眠剥夺的重要性。引言睡眠是人类认知、记忆、健康及整体生活质量的重要生物学现象（Zisapel, 2007）。睡眠具有抗氧化作用，能够清除代谢废物并减少自由基，这一作用源于睡眠状态与清醒状态之间大脑细胞外环境的变化（Xie et al., 2018）。此外，睡眠还有助于促进突触可塑性，以及神经元和神经胶质的修复，从而保障大脑正常功能（Torabi-Nami et al., 2013）。美国睡眠医学学会和睡眠研究协会建议成年人每晚的睡眠时间应超过7小时（Panel, C. C., et al., 2015）。睡眠不足是一个严重问题，约有7000万美国人和4500万欧洲人正遭受慢性睡眠不足的困扰，这影响了他们的日常表现和健康状况（Medic et al., 2017）。一项针对印度人群的研究也发现，在COVID-19疫情期间，人们的平均睡眠时间为6.9小时，入睡潜伏期为42分钟，且睡眠质量较差（Banthiya et al., 2021）。另一项针对中国老年人的研究显示，有15.3%（49,317人中的7556人）的老年人每晚睡眠时间不足7小时（Luo et al., 2022）。还有研究指出，中国约有24.04%的人（36515人）的睡眠时间较短（<7小时）（Liu et al., 2023）。一项针对20,819名美国军人睡眠时间的横断面研究显示，他们的平均每日睡眠时间为6.3小时（Knapik et al., 2023）。睡眠及其质量受多种因素影响，包括睡眠时长、睡眠时间选择、是否存在睡眠障碍、生活方式以及睡眠疾病等（Altevogt and Colten, 2006）。人类睡眠不足的成因较为复杂，主要与生活方式、职业因素以及睡眠疾病有关。这些因素包括长时间工作、时差反应、不规律的睡眠作息，以及失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停、不安腿综合征和昼夜节律紊乱等睡眠疾病。根据睡眠缺失的持续时间，可将其分为急性睡眠剥夺和慢性睡眠剥夺。持续数小时至一周的睡眠剥夺属于急性睡眠剥夺，而每天或几乎每天持续数周、数月甚至数年的睡眠限制则属于慢性睡眠剥夺（Vetrivelan et al., 2012; Zamore and Veasey, 2022）。动物和人类研究均表明，无论是急性还是慢性睡眠剥夺都会改变大脑的功能，如注意力、警觉性、警惕性、决策能力、学习能力、记忆能力和行为表现（Abel et al., 2013; Havekes et al., 2016）。除了影响神经功能外，慢性睡眠剥夺还会引发阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病（Rowe et al., 2024）。长期睡眠不足还会增加患肥胖症、糖尿病、高血压、心脏病、中风、多发性硬化症、抑郁症以及神经系统疾病的风险（Mukherjee et al., 2024）。一项针对大学生运动员的横断面研究调查了夜间睡眠时长、日间小睡与心理健康之间的关联，结果发现睡眠时间较短（<7小时）的人群出现抑郁和焦虑症状的概率显著更高（Wei and Liu, 2022）。一项元分析表明，与每天睡眠7小时相比，每天睡眠少1小时会使患2型糖尿病的风险增加9%（Shan et al., 2015）。另一项元分析则显示，与每天睡眠7–8小时相比，每天睡眠不足5小时的人患冠心病的风险为1.48倍，患中风的风险为1.15倍（Cappuccio et al., 2011）。一项横断面研究调查了自我报告的睡眠时长与各类临床诊断疾病之间的关联，结果发现，在33类临床诊断疾病中，有25类的患病风险随睡眠时长缩短而上升，且大多数疾病都存在剂量-反应关系（Knapik et al., 2023）。多项研究指出，长期失眠会增加患神经退行性疾病的风险，尤其是阿尔茨海默病（Anghel et al., 2023）。一项对27项观察性研究的元分析显示，失眠患者患阿尔茨海默病的风险高出3.78倍，而有效的失眠干预措施或许能在约15%的患者身上延缓阿尔茨海默病的进展（Bubu et al., 2017）。此外，还有研究指出，非快速眼动睡眠期的慢波活动与与阿尔茨海默病病理相关的β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积累之间存在负相关关系（Lucey et al., 2019）。这些研究都表明，全球范围内睡眠不足现象普遍存在，且会对人类健康造成负面影响。因此，了解睡眠不足的程度及其在生物化学、分子和细胞层面（即神经元层面）的影响，以及其与认知和行为变化之间的关联，有助于更好地治疗睡眠不足或睡眠障碍患者，预防神经退行性疾病的发生。妥善管理睡眠不足患者不仅能改善他们的健康状况和行为表现，还能减轻公共卫生负担。为此，我们梳理了现有文献中关于睡眠剥夺模型、睡眠剥夺引发的氧化应激和神经炎症变化、神经元损伤、记忆与行为变化，以及睡眠恢复效果的相关内容，并归纳为以下几部分：（i）睡眠剥夺的常用方法；（ii）睡眠剥夺引发的大脑氧化应激和神经炎症指标变化；（iii）睡眠剥夺对海马体锥体神经元树突分支的影响；（iv）睡眠剥夺导致的海马体神经元及其他脑区结构变化；（v）睡眠剥夺对空间记忆和类似焦虑行为的影响；（vi）睡眠恢复在逆转睡眠剥夺引发的变化方面的有效性；（vii）针对睡眠剥夺引发的行为、氧化应激和神经炎症变化的治疗干预措施。章节节选睡眠剥夺的常用方法为研究睡眠不足对健康的影响，人们在动物和人类身上建立了多种睡眠剥夺模型。在人类身上进行的睡眠剥夺实验由于样本量要求大、睡眠剥夺时间长，且难以在细胞或分子层面展开研究，因此操作起来既繁琐又成本高昂（Rechtschaffen et al., 1983）。而在啮齿类动物（大鼠/小鼠）身上进行的睡眠剥夺实验则具有诸多优势，比如睡眠时间较长且可精确测量。睡眠剥夺引发的大脑氧化应激和神经炎症指标变化线粒体氧化磷酸化是ATP的主要生成途径，这一过程中会产生活性氮物种、活性氧物种以及碳和硫自由基等副产物（Pero et al., 1990）。适度浓度的活性氧物种对大脑的发育和功能有益，但过量则会造成危害。活性氧物种通过谷氨酸依赖性机制产生的一氧化氮和一氧化碳能够促进长时程增强效应。睡眠剥夺导致的海马体锥体神经元树突分支变化睡眠剥夺后异常的氧化参数会影响神经元及其连接。大脑的功能在很大程度上依赖于多个神经元信号的整合，而这种整合既受神经元兴奋性的影响，也受其所产生的神经递质的类型和数量的影响。在微观结构层面，神经元上的突触类型和数量也会影响信号整合的效果。轴突和树突睡眠剥夺导致的海马体及其他脑区的神经元丢失除了树突分支变化外，还有研究指出，慢性睡眠剥夺会导致大鼠脑容量发生变化（Kamali et al., 2017; Noorafshan et al., 2017a）。大鼠经过3–4周的慢性睡眠剥夺后，其内侧前额叶皮层和海马体的体积都会减小（Noorafshan et al., 2017b; Noorafshan et al., 2017a）。经过21天的慢性睡眠剥夺后，海马体的CA1区和DG区的体积分别下降了29%和31%（Noorafshan et al., 2017a）。睡眠中断还与细胞功能变化有关。睡眠剥夺导致的空间学习与记忆变化有研究指出，睡眠剥夺会加剧氧化应激、影响神经元树突分支以及导致海马体和其他脑区的神经元丢失，进而干扰学习和记忆功能。空间学习与记忆是大脑具备的功能，涉及多种行为，比如规划前往某地的路线或记住物品的位置。这类功能通常被定义为学习、保留和提取空间信息的能力。空间记忆与情绪调控密切相关。睡眠剥夺导致的类似焦虑行为与记忆类似，睡眠剥夺也会影响类似焦虑的行为。过度的焦虑情绪会增加患心脏病和糖尿病的风险，同时还会扰乱日常生活。广义焦虑障碍、社交焦虑障碍、恐慌障碍、特定恐惧症、强迫症以及创伤后应激障碍都属于焦虑障碍的范畴。边缘系统是大脑中负责调控情绪的区域，其中杏仁核在情绪调节中起着关键作用。睡眠恢复在逆转睡眠剥夺引发的变化方面的有效性现有文献明确表明，睡眠剥夺会引发大脑氧化应激、神经元树突结构变化、神经元丢失、空间学习与记忆障碍以及类似焦虑的行为。大多数睡眠剥夺相关研究，尤其是慢性睡眠剥夺实验，既没有涉及也没有报告睡眠恢复的效果，即无法确定这些损伤是可逆的还是永久性的。恢复性睡眠模式的特点是睡眠时间较短，但睡眠效率较高，快速眼动睡眠的比例也有所增加。针对睡眠剥夺引发的行为、氧化应激和神经炎症变化的治疗干预措施随着越来越多的证据表明慢性睡眠剥夺与氧化应激、神经炎症、神经元损伤以及认知功能障碍之间存在关联，人们开始积极寻找能够缓解这些由慢性睡眠剥夺引发的不良后果的干预方法。在睡眠剥夺的实验模型中，多种化学物质以及包括运动在内的生活方式干预措施都显示出良好的神经保护作用。褪黑素是一种具有强抗氧化作用的内源性激素，已有研究指出它能够降低氧化应激水平。结论文献综述表明，无论是急性还是慢性睡眠剥夺，都会改变氧化应激和神经炎症相关指标，减少树突分支和突触密度，同时增加海马体CA1区、CA3区（仅慢性睡眠剥夺时）以及DG区的神经元丢失。这些氧化应激和神经元丢失的变化会引发各种动物模型中的空间学习与记忆障碍以及类似焦虑的行为。睡眠恢复可以逆转急性睡眠剥夺带来的影响。作者贡献声明康纳坎奇·苏雷什：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、软件应用、资源收集、项目管理、方法设计、研究实施、正式分析、数据整理、概念构建。文卡特斯瓦鲁·拉维：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、软件应用、概念构建。维努塔·尚卡尔：撰写——综述与编辑、可视化、验证、监督指导、概念构建。T.V.贾加迪什：写作——生成式人工智能及人工智能辅助写作技术的初步草案。在撰写本综述时，作者们使用了位于美国的CHAT GPT 5.0工具以提高文本的可读性。在使用该工具/服务之后，作者们对内容进行了必要的审阅和修改，并对最终发表的文章内容负全责。

资金支持情况：本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织提供的任何特定资助。

未引用的参考文献：Chance等人，1979年；Rolls等人，2011年。

利益冲突声明：作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢：作者感谢XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX提供的宝贵建议。同时，也感谢XXXXXXXXXXXX生理学系的各位教师所给予的宝贵意见。