葡萄糖激酶活性可抑制肝脏胆固醇合成及甘油三酯积累：GKRP P466L常见人类变异体作用的新模型

《Molecular Metabolism》：Glucokinase activity suppresses hepatic cholesterol synthesis and triglyceride accumulation: A new model for the effects of the GKRP P466L common human variant

　　

多米尼克·桑托莱里|莎拉·特雷诺尔|瑞安·卡尔霍恩|马修·J·加文|大卫·梅里克|帕特里克·西尔|保罗·M·蒂切内尔

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院糖尿病、肥胖与代谢研究所

摘要

研究目的

葡萄糖激酶调节蛋白（GKRP）可调控葡萄糖激酶（GCK）的活性，从而控制肝脏对葡萄糖的摄取与储存。编码GKRP的基因GCKR中的变异与脂肪肝病、高甘油三酯血症及高胆固醇血症密切相关。本研究旨在探讨常见GKRP变异影响肝脏脂质及胆固醇代谢的机制。

研究方法

我们构建了小鼠模型，以研究人类GKRP P446L变异如何影响肝脏及全身代谢。在成年小鼠的肝细胞中敲除内源性的Gckr基因，同时重新表达人类GKRP P446L变异体或野生型GKRP蛋白。我们在不同代谢条件下，检测了表达野生型GKRP或GKRP P446L变异体的小鼠的体重、脂肪含量、全身葡萄糖稳态以及肝脏代谢物水平。为确定GKRP P446L变异的影响是否源于GCK活性下降，我们还分析了肝脏特异性缺失Gck基因的小鼠。

研究结果

在肝脏中表达GKRP P446L变异体会导致GKRP和GCK蛋白水平下降，同时血清胆固醇水平升高。在小鼠中删除Gck基因后，出现了与GKRP P446L变异体相似的多种效应，包括肝脏中的胆固醇和甘油三酯含量上升。胆固醇水平的升高与胆固醇生成相关基因的表达增加以及胆固醇合成增强有关。在肝脏中表达另一种己糖激酶（HKII）可缓解GCK缺乏带来的影响，这表明葡萄糖磷酸化功能受损是该表型的根本原因。

研究结论

GKRP P446L变异体会降低GKRP蛋白的浓度，减弱GCK的活性，同时升高胆固醇水平。GCK功能的缺失则会进一步提升胆固醇和肝脏甘油三酯的水平。综合这些研究结果可知，GCK具有抑制肝脏胆固醇合成和脂质积累的作用，因此GCK活性下降可能是导致GKRP P446L变异体相关代谢异常的根本原因。