PMS2的药物治疗抑制可引发MMR缺陷及对免疫检查点阻断治疗的反应 开放获取

《Cancer Discovery》：Pharmacologic Inhibition of PMS2 Induces MMR Deficiency and Response to Immune Checkpoint Blockade Open Access

　　

摘要

DNA错配修复机制能够检测并纠正复制后的DNA损伤；在多达20%的人类癌症中，这一机制会出现功能异常。具有MMR缺陷的癌症往往具有更高的肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性，这类癌症适合接受检查点抑制剂免疫疗法，该疗法通常能带来持久的疗效。我们推测，通过药物手段阻断MMR功能，可以扩大适合接受免疫疗法的患者群体。在此，我们发现MMR蛋白PMS2是一个可作为药物靶点的分子，并介绍了首个用于调节MMR通路的小分子药物NP1867的发现过程及其特性。体外实验中，用该药物处理小鼠癌细胞后，可使其失去MMR功能，出现MMR缺陷表型，表现为肿瘤突变负荷升高、特定的MMR缺陷突变特征以及高微卫星不稳定性状态。将经NP1867预处理过的癌细胞植入免疫功能正常的同基因小鼠体内后，这些小鼠会对检查点抑制剂产生反应，肿瘤生长受到抑制，甚至出现完全缓解。这是首次证明可以通过药物靶向MMR机制，有针对性地改变肿瘤与宿主之间的关系，从而实现治疗目的。

意义：

我们介绍了NP1867的发现及其特性，这是一种能够选择性地抑制MMR蛋白PMS2的共价小分子抑制剂。通过药物阻断PMS2的功能，可导致癌细胞出现MMR缺陷表型，其特征为肿瘤突变负荷升高、特定的MMR缺陷突变特征以及高微卫星不稳定性状态。使用NP1867治疗后，原本对免疫疗法有抵抗力的、具有正常MMR功能的癌症细胞会转变为对检查点抑制剂敏感的肿瘤。