表征难治性精神分裂症(treatment-resistant schizophrenia, TRS)中社会动机缺损：来自社会奖赏延迟(Social Incentive Delay, SID)任务的证据

《Psychiatry and Clinical Neurosciences》：Characterizing social motivation deficits in treatment-resistant schizophrenia: Evidence from social incentive performance

　　

目的：治疗反应与抵抗精神病(Treatment-Response-and-Resistance-in-Psychosis, TRRIP)标准将阴性症状认定为难治性精神分裂症(treatment-resistant schizophrenia, TRS)的定义性特征。社会动机(social motivation)指追求社会奖赏(及回避社会惩罚)的愿望，受损的社会动机与阴性症状相关，但在TRS患者中鲜有研究。本研究旨在表征TRS患者的社会动机加工特征，并考察阴性症状对社会动机加工的影响。方法：纳入60例TRS患者、60例缓解期精神分裂症患者及60例健康对照。采用社会奖赏延迟(Social Incentive Delay, SID)任务，要求受试者在反应窗内击中目标以获取正性/中性/负性表情符号形式的社会结果，并在社会结果预期与接收阶段评定情绪体验。采用广义估计方程(generalized-estimation-equation, GEE)模型考察TRS/缓解期精神分裂症、阴性症状及临床分组与线索效价(cue-valence)交互项对SID表现(击中与否、预期愉悦anticipatory pleasure、消费性愉悦consummatory pleasure)的影响。结果：TRS状态与社会奖赏/惩罚的交互项显著预测预期愉悦(p<0.05)，表明TRS患者预期愉悦受社会奖赏/惩罚影响较对照组减弱；TRS与社会奖赏交互项显著预测消费性愉悦(p<0.001)，表明TRS患者消费性愉悦受社会奖赏影响较对照组减弱。阴性症状显著预测临床受试者SID正确率，支持其与社动机加工的关联。结论：TRS患者存在改变的社会动机加工，累及预期与消费性愉悦。社会动机缺损可作为TRS患者阴性症状及社会功能损害的干预靶点。

论文解读：《Characterizing social motivation deficits in treatment-resistant schizophrenia: Evidence from social incentive performance》发表于Psychiatry and Clinical Neurosciences

一、研究背景与立项依据

难治性精神分裂症(treatment-resistant schizophrenia, TRS)定义为对至少两种非氯氮平抗精神病药物无应答、伴持续精神病性症状及功能衰退。治疗反应与抵抗精神病(Treatment-Response-and-Resistance-in-Psychosis, TRRIP)标准已将阴性症状列为TRS定义性特征，TRS患者即使经氯氮平治疗后仍常残留明显阴性症状并严重损害社会功能。阴性症状中"动机与愉悦(motivation and pleasure, MAP)"及"表达性(expressivity, EXP)"维度均含社会与非社会成分，既往使用阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)或临床评估访谈 for 阴性症状(Clinical Assessment Interview for Negative Symptoms, CAINS)的研究提示"社会快感缺失(social anhedonia)"可预测社会功能，但量表无法揭示社会快感缺失的认知机制。社会动机(social motivation)指追求并维持社会关系的内在驱动，涵盖趋近动机(追求正性社会奖赏如赞许)与回避动机(避免负性社会结果如排斥)，不同于社会认知(social cognition, 即加工社会信息的认知能力)。已有行为范式研究表明普通精神分裂症患者预期正性社会结果时愉悦感降低、付出努力减少，但TRS人群的社会动机加工尚未被探讨，也不清楚是否与缓解期精神分裂症不同，以及阴性症状如何影响之。这些空白阻碍了针对TRS社会动机干预的开发，因此本研究采用社会奖赏延迟(Social Incentive Delay, SID)任务结合广义估计方程(generalized estimation equation, GEE)比较TRS、缓解期精神分裂症与健康对照，并考察阴性症状影响。

二、主要技术方法概述

研究人员自香港青山医院早期干预及康复门诊招募60例符合DSM-IV诊断、经TRRIP标准判定的TRS患者（曾用氯氮平或对≥2种非氯氮平抗精神病药足量≥6周≥600 mg/d氯氮平等价无应答），60例符合Andreasen症状缓解标准（PANSS P1/P2/P3/N1/N4/N6/G5/G9每项≤3分）的缓解期精神分裂症(schizophrenia, SCZ)患者，及60例社区匹配健康对照。排除IQ<70、颅脑外伤意识丧失>30分钟、神经系统疾病、近12个月物质滥用、近6个月电休克、未矫正视听障碍。临床评估含PANSS、CAINS(MAP及EXP亚量表)、锥体外系副作用量表(Extrapyramidal Side-effect Rating Scale, ESRS)、异常不自主运动量表(Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS)、17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Rating Scale for Depression, HAM-D)、用药态度量表(Drug Attitude Inventory, DAI)、服药依从性评定量表(Medication Adherence Rating Scale, MARS)、社会与职业功能评估量表(Social and Occupational Functioning Assessment Scale, SOFAS)，非言语IQ用托尼非语文智力量表(Test of Nonverbal Intelligence-Fourth Edition, TONI-4)估算，抗精神病药换算为奥氮平每日定义剂量(daily defined dose, DDD)。SID任务含正性(赞许)、中性、负性(拒绝)线索各20试次，先测个体反应时设定中性条件击中率≈66%的个性化反应窗口，试次含线索呈现—预期期自评预期愉悦—目标击中—反馈—结果呈现后消费性愉悦自评。GEE模型(二项为击中与否用二项分布，愉悦评分用泊松分布，可交换相关结构)以组别(TRS/缓解期SCZ vs 对照)、线索效价(正/负 vs 中性)、交互项为主效应，校正性别、年龄、TONI-IQ、抗胆碱能负荷、抗精神病DDD及试次序号；临床子样本追加PANSS阳性/一般症状及CAINS-MAP/EXP为协变量；另按Andreasen标准将TRS再分为缓解TRS与非缓解(有症状)TRS进行亚组分析。

三、研究结果

样本特征

三组年龄、性别、受教育年限匹配；TRS与缓解期SCZ的非言语IQ低于对照，HAM-D均<7分排除抑郁。TRS病程长于缓解期SCZ，抗胆碱能负荷更高，PANSS阳性/阴性/一般分及CAINS-MAP、CAINS-EXP均高于缓解期SCZ，SOFAS低于缓解期SCZ及对照，两组服药依从性、锥体外系副作用相当，37例TRS符合Andreasen症状缓解标准。

社会动机(Social motivation)

全样本GEE显示负性线索提升整体SID击中率(β=0.091, p=0.003)，男性击中率较低，试次增加有练习效应，但TRS状态、缓解期SCZ状态及组别×线索效价交互对击中率无显著影响。预期愉悦模型中，TRS×负性线索交互显著降低预期愉悦(β=-0.028, p=0.013)，TRS×正性线索交互亦显著降低预期愉悦(β=-0.032, p=0.008)，提示对照中正/负线索升高预期愉悦的现象在TRS中被削弱。消费性愉悦模型中正性线索提升消费性愉悦(β=0.080, p<0.001)，负性线索略降(β=-0.014, p=0.004)；TRS×正性线索交互显著降低消费性愉悦(β=-0.094, p<0.001)，提示TRS获得社会奖赏时代偿性消费愉悦增幅减弱。临床子样本控制PANSS及CAINS后仍保持TRS×负性线索对预期愉悦(β=-0.022, p=0.026)及TRS×正性线索对消费性愉悦(β=-0.062, p=0.003)的显著交互；CAINS-EXP越高SID击中率越低(β=-0.037, p=0.006)，CAINS-MAP/EXP对愉悦评分无显著影响。将TRS区分为缓解TRS(n=37)与非缓解有症状TRS(n=23)后，缓解TRS同样表现出TRS×负性线索(β=-0.042, p=0.013)及TRS×正性线索(β=-0.039, p=0.019)对预期愉悦的削弱，以及TRS×正性线索对消费性愉悦的削弱(β=-0.110, p=0.002)；非缓解有症状TRSTRS×正性线索亦削弱消费性愉悦(β=-0.085, p<0.001)，说明社会动机改变不因症状是否缓解而消失。

四、讨论与结论翻译

尽管受损的社会动机未被列为TRS核心特征，历史上与TRS相关的青春型及缺陷综合征(deficit syndrome)均以含社会快感缺失的阴性症状为特征，最新TRRIP标准倡导依阳/阴性/认知症状细分TRS以识别干预靶点。本研究首次用实验范式结合GEE表征TRS社会动机加工。SID击中率反映短时反应执行，对区分组别不敏感，未来可用社会场景努力决策范式；但TRS患者对社会奖惩的预期愉悦升高反应减弱、对社会奖赏的消费性愉悦升高反应减弱，且该差异在控制阴性及其他症状后仍存，缓解TRS亚组亦有此改变，提示此为TRS相对特质性的社会动机加工异常。CAINS-EXP负向预测SID击中率支持阴性症状关联动机执行，但与愉悦评分无显著关联可能源于多数临床样本达症状缓解致阴性症状较轻。研究局限含TRS病程仍长于缓解组未测社交孤立程度、未控抗精神病药镇静效应、SID仅用卡通表情较简化、缺非社会动机对照任务及横断面设计。

结论(Conclusion)： TRS患者出现改变的社会动机加工，影响对社会奖赏/惩罚的预期及消费性愉悦。社会动机缺损可作为TRS患者阴性症状及社会功能损害的潜在干预靶点。