《Reproductive Medicine and Biology》：The Role of Vitamins in Preconception Care and Infertility Treatment: A Narrative Review
微量营养素补充剂在不孕症治疗和孕前管理中广泛应用，但支持其临床有效性的证据在不同维生素之间存在差异。本叙述性综述总结了有关水溶性和脂溶性维生素在女性不孕症治疗中应用现状的证据，重点关注辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）结局、生物学机制及从孕前保健视角的临床相关性。在水溶性维生素中，叶酸和维生素B12与ART结局的关联最为一致，这反映了它们在一碳代谢、脱氧核糖核酸（DNA）合成和甲基化中的核心作用。叶酸代谢中的遗传变异，包括亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR）多态性，可能进一步修饰生殖结局并影响叶酸制剂的选择。相比之下，尽管具有生物学合理性，维生素B6和维生素C的临床证据仍然有限。维生素D缺乏症在不孕女性中高度流行，且与较差的生殖结局相关，尽管补充试验显示其获益温和且依赖于具体情境。支持维生素E或维生素A使用的证据主要限于替代标志物或特定表型。尽管具有生物学合理性和广泛应用，当前证据并不支持在不孕症治疗中常规补充维生素。基于已记录的缺乏症和临床表型的靶向方法更为适宜。
1 引言
孕前保健已从以妊娠为中心的概念发展为更广泛的策略，旨在通过受孕前干预改善母体健康和生殖结局。营养是孕前保健的核心组成部分。在微量营养素中，叶酸具有已确立的作用；美国预防服务工作组建议至少在受孕前1个月开始每日补充400–800 μg叶酸以降低神经管缺陷风险。除叶酸外，越来越多的证据表明其他微量营养素也可能影响生育力和生殖结局。
不孕症是全球性重大健康问题，影响着相当比例的育龄个体和夫妇。世界卫生组织估计全球约17.5%的成年人在其生命中的某个阶段经历不孕症。对于不孕夫妇的治疗实际上是实施孕前保健的理想场景。具有抗氧化、内分泌或一碳代谢功能的维生素和微量营养素作为不孕症治疗的潜在辅助手段受到关注。在女性不孕症治疗中，特别是辅助生殖技术（ART），关注范围已扩展至可能影响卵巢功能、胚胎能力、子宫内膜容受性和着床的更广泛维生素。尽管微量营养素补充在生育护理中广泛应用，近期证据综合表明，不同不孕症表型、研究设计和生殖结局之间的效果存在显著异质性，整体证据确定性仍然有限。
本综述从孕前保健角度总结了水溶性和脂溶性维生素在女性不孕症治疗中应用现状的证据，重点关注ART相关结局、机制见解和临床相关性。
2 文献综述方法
本叙述性综述基于对PubMed/MEDLINE和Google Scholar的针对性文献检索，辅以对相关综述、荟萃分析、临床研究和指南参考文献列表的手工筛选。检索聚焦于2026年5月前发表的研究，使用以下术语组合："vitamin"、"folate"、"folic acid"、"5-methyltetrahydrofolate"、"vitamin B12"、"vitamin B6"、"vitamin C"、"vitamin D"、"vitamin E"、"vitamin A"、"homocysteine"、"methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)"、"infertility"、"assisted reproductive technology (ART)"、"in vitro fertilization (IVF)"、"intracytoplasmic sperm injection (ICSI)"、"implantation"、"clinical pregnancy"、"live birth"、"polycystic ovary syndrome (PCOS)"和"recurrent pregnancy loss"。
优先纳入系统评价、荟萃分析、随机对照试验、大型前瞻性或回顾性队列研究以及具有临床相关性的机制研究。当观察性研究提供有关生殖结局、生物标志物状态或与不孕症治疗相关的生物学合理机制的证据时予以纳入。排他标准包括：仅关注受孕后妊娠并发症的研究、缺乏明确人类生殖医学相关性的动物实验，以及无法获取全文或方法学细节不足的文章。
3 水溶性维生素
水溶性维生素因其在一碳代谢、核苷酸合成、甲基化、线粒体功能和抗氧化防御中的作用而与生殖医学相关，这些过程对正常的配子发生、胚胎发育和着床至关重要。其中，叶酸和维生素B12在女性不孕症治疗中的临床意义最大，因为它们在生化上相互关联，且预处理循环水平与ART结局相关。相比之下，维生素B6和维生素C具有合理的机制作用，但临床证据仍然有限且不一致。
3.1 叶酸
叶酸是天然存在于食物中的维生素B9形式，在细胞中以还原型四氢叶酸衍生物形式存在，直接参与一碳代谢。相比之下，叶酸（folic acid）是完全氧化的合成形式，用于补充剂和食物强化。叶酸需要酶促还原和转化为生物活性叶酸形式后才能进入细胞代谢途径。两者均支持DNA合成和甲基化，但其代谢和生物利用度存在差异。
3.1.1 接受ART女性叶酸摄入的临床证据
接受ART女性的叶酸摄入与改善的生殖结局相关，其作用范围已超越胎儿神经管缺陷的预防。
叶酸对嘌呤和胸苷酸合成、甲基供体生成以及DNA复制至关重要，这些都是在快速增殖细胞（如颗粒细胞、植入前胚胎和增殖期子宫内膜）中所必需的。在纳入100名女性154个ART周期的前瞻性EARTH队列中，血清叶酸最高四分位数（>26.3 ng/mL）的女性活产概率是最低四分位数（<16.6 ng/mL）的1.62倍。这一关联在纳入232名女性353个ART周期启动的EARTH队列更大规模饮食分析中得到确认，较高的总叶酸摄入（以膳食叶酸当量表示）与着床、临床妊娠和活产呈正相关。校正后的活产率在总叶酸摄入递增四分位数中分别为30%、47%、42%和56%。当单独考虑补充叶酸时，日摄入量>800 μg的女性活产率比<400 μg者高20%，且较高的补充叶酸摄入还与更高的受精率和更低的胚胎移植前周期失败概率相关。
这些发现表明较高的母体叶酸状态与改善的ART结局（包括活产）相关。然而，这些数据主要来自观察性队列，无法确立因果关系。整体饮食质量、补充剂使用、社会经济地位、体重指数（body mass index, BMI）、生活方式因素和不孕症表型等残留混杂可能部分解释这些关联。因此，这些发现应被理解为支持生物学合理性和假设生成，而非更高叶酸摄入直接改善ART成功的决定性证据。
3.1.2 父代叶酸补充与男性因素不孕症
新兴证据表明，父代叶酸补充可能通过影响精子基因组完整性而非常规精液参数来影响ART结局。
在多中心、随机、双盲、安慰剂对照的FOLFIV试验中，162对因男性因素不孕症接受体外受精（in vitro fertilization, IVF）/卵胞浆内单精子注射（ Franz）的夫妇被随机分配在精液采集前3个月接受15 mg/日叶酸或安慰剂。新鲜胚胎移植后的生化妊娠率在叶酸组显著高于安慰剂组（44.1% vs. 22.4%），临床妊娠呈非显著上升趋势（35.6% vs. 20.4%）。尽管常规精液参数未见明显变化，但叶酸组的精子DNA碎片率显著降低。
这些数据表明，父代叶酸状态可能通过改善精子DNA完整性而非传统精液质量来促进生殖成功，凸显了男性靶向叶酸补充在ART中的潜在但仍有待进一步研究的作用。
3.1.3 叶酸代谢途径
为阐明叶酸对生育力的潜在益处，理解一碳代谢至关重要。在该途径中，源于膳食叶酸的四氢叶酸（tetrahydrofolate, THF）衍生物发挥两个关键生物学功能：首先，5,10-亚甲基-THF和10-甲酰-THF支持胸苷酸和嘌呤合成，从而实现快速增殖组织中的DNA复制；其次，5-甲基-THF捐赠甲基基团，经由维生素B12依赖性甲硫氨酸合酶催化同型半胱氨酸再甲基化为甲硫氨酸。甲硫氨酸随后转化为S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM），这是DNA甲基化及其他表观遗传过程所需的通用甲基供体。叶酸不足因此可能损害核苷酸合成和甲基化能力，为叶酸状态与生育力及早期发育过程之间的联系提供了生物学合理机制。
在此代谢网络中，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）通过催化5,10-亚甲基-THF不可逆转化为5-甲基-THF（同型半胱氨酸再甲基化所需的生物活性形式）发挥核心调控作用。通过该反应，MTHFR直接影响一碳通量、甲基化潜能和核苷酸代谢。MTHFR活性降低可导致甲基化能力受损和同型半胱氨酸水平升高，进一步支持叶酸代谢在生殖生物学中的重要性。
3.1.4 生殖医学中的MTHFR基因多态性
MTHFR基因多态性与接受ART女性的配子和胚胎质量改变相关，提示叶酸依赖性一碳代谢可能对生殖结局产生潜在影响。
在1160名接受IVF或ICSI女性的回顾性队列中，基于联合C677T/A1298C基因型的预测MTHFR活性降低，卵子成熟呈剂量依赖性下降；最低活性基因型（677TT/1298AA）女性显示显著降低的成熟率，而中间活性者的胚胎质量较差。同样，在1173名首次IVF/ICSI周期女性的队列中，MTHFR 677TT基因型与较少的可移植和优质胚胎相关，且在促性腺激素释放激素激动剂短方案治疗的女性中累积活产率较低，尽管首次移植临床妊娠和活产率无显著差异。
这些发现表明，MTHFR多态性通过破坏叶酸代谢影响卵子成熟和胚胎质量，可能进而影响累积ART成功率，而非立即影响着床或早期妊娠结局。
3.1.5 MTHFR变异存在时的最佳叶酸制剂
生殖医学中一个重要的实际问题是，在携带影响一碳代谢的MTHFR多态性的夫妇中，常规叶酸是否总是最佳叶酸制剂。
合成叶酸需要二氢叶酸还原酶还原，随后经叶酸循环处理才能具有生物活性。在一碳代谢受多态性影响的个体中，高剂量叶酸可能因此代谢效率低下，导致活性叶酸可用性增加有限，而未代谢叶酸（unmetabolized folic acid, UMFA）积累增多。相比之下，L-5-甲基-THF代表输送至外周组织的主要循环和生物活性叶酸形式。临床数据进一步表明这些制剂的差异代谢后果：在近期一项可行性随机对照试验中，22对有复发性流产史的夫妇被分配至含5-甲基-THF或叶酸的产前复合维生素组，5-甲基-THF组UMFA浓度降低，而叶酸组增加。重要的是，由于MTHFR多态性如C677T降低了将叶酸转化为5-甲基-THF的效率，L-5-甲基-THF可直接利用而无需MTHFR依赖性激活，从而绕过潜在的代谢瓶颈。
这些发现共同表明，虽然叶酸对普通人群仍然有效，但L-5-甲基-THF在叶酸激活受损的个体中可能提供代谢优势，支持在生殖障碍中考虑基于基因型的叶酸制剂选择。
3.2 维生素B12
维生素B12（钴胺素）在细胞内作为两种关键代谢反应的基本辅酶发挥作用。在细胞质中，甲基钴胺素作为甲硫氨酸合酶的辅因子，催化5-甲基-THF向同型半胱氨酸转移甲基基团，从而再生四氢叶酸并产生甲硫氨酸，该反应通过SAM的生成支持从头DNA合成和细胞甲基化。在线粒体中，腺苷钴胺素作为甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅因子，催化甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A的转化。
3.2.1 生殖医学中血清维生素B12水平的临床证据
血清维生素B12状态与ART结局（特别是活产率）呈正相关，提示充足的钴胺素可用性在人类生殖中的支持作用。
在EARTH队列中，血清维生素B12最高四分位数（>701 pg/mL）的女性活产概率是最低四分位数（<439 pg/mL）的2.04倍。此外，血清叶酸和维生素B12浓度均高于中位数的女性活产概率为两者的1.92倍，对应校正后活产率的绝对增加为26%。在356名接受IVF-ET女性的回顾性研究中，血清维生素B12与临床妊娠呈非线性关联：具体而言，当血清维生素B12≤358.7 pg/mL时，每增加10 pg/mL与临床妊娠率增加4%相关，而超过此阈值则无明确额外获益。
这些数据表明，充足的维生素B12状态与改善的ART结局相关，尤其在基线水平较低或不足的女性中，支持维生素B12在叶酸依赖性一碳代谢中的阈值依赖性作用。
3.2.2 生殖医学中血清同型半胱氨酸与叶酸-维生素B12通路的临床证据
同型半胱氨酸作为连接叶酸和维生素B12依赖性一碳代谢的关键代谢节点，但其与ART结局的直接关联在临床上仍不一致。
同型半胱氨酸是一种含硫非蛋白源性氨基酸，作为连接甲硫氨酸、叶酸和维生素B12代谢的关键代谢中间体；其水平升高可能促进氧化应激、内皮功能障碍和细胞功能受损。然而，2023年发表的一项回顾性研究表明，较高的血清同型半胱氨酸水平与反复着床失败次数和累积胚胎移植失败数呈正相关，尽管大多数患者（95.8%）的同型半胱氨酸浓度在常规正常范围内（<14 μmol/L），提示潜在的亚临床关联。相反，2018年发表的一项前瞻性研究发现，较高的叶酸浓度而非同型半胱氨酸本身与IVF后临床妊娠率改善相关，未观察到血清同型半胱氨酸水平与生殖结局之间存在强有力的独立关联。
现有证据表明，同型半胱氨酸反映叶酸-维生素B12代谢的紊乱，但不应被视为ART结局的稳健独立或因果预测因子。观察到的同型半胱氨酸与着床失败或IVF结局之间的关联可能受营养状况、肾功能、炎症状况、代谢疾病、生活方式因素和潜在不孕症表型的混杂影响。
3.3 维生素B6
维生素B6以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺等多种可互转化形式存在，其中吡哆醛5'-磷酸为生物活性辅酶形式。它在氨基酸代谢和硫氨基酸代谢中作为辅因子发挥作用。在同型半胱氨酸相关通路中，维生素B6对转硫途径尤为重要，在该途径中同型半胱氨酸通过胱硫醚β-合酶转化为胱硫醚，从而有助于氧化还原稳态和硫代谢。
3.3.1 生殖医学中维生素B6的临床证据
尽管维生素B6在一碳和氨基酸代谢中具有生物学合理作用，但支持其对不孕症或ART结局有益作用的直接临床证据仍然有限。
在一项前瞻性IVF-ET研究中，母体血清维生素B6状态与着床、临床妊娠、活产或早期流产之间未观察到显著关联，而核黄素、叶酸和维生素B12相关标志物的关联更为一致。这与近期伞形评价的结果一致，该评价发现没有令人信服的证据表明B族维生素补充可改善女性不孕症的临床妊娠或活产，尽管证据确定性很低。
现有数据表明，虽然维生素B6在代谢上很重要，但其对生殖结局的单独贡献似乎有限，现有临床证据不支持将维生素B6补充作为增强生育力或ART成功的有效独立干预措施。
3.4 维生素C
维生素C（抗坏血酸）是一种水溶性维生素，作为主要的非酶促抗氧化剂和多种酶促反应（包括胶原蛋白合成和细胞氧化还原调节）的辅因子发挥作用。在生殖组织中，维生素C可能通过清除活性氧物种和支持抗氧化防御系统来帮助保护细胞免受氧化损伤。由于氧化应激与子宫内膜异位症、卵子功能障碍以及ART期间的胚胎-子宫内膜相互作用有关，维生素C被认为在生殖医学中具有生物学合理性。
3.4.1 生殖医学中维生素C的临床证据
尽管基于其抗氧化特性具有强有力的生物学合理性，当前临床证据不支持维生素C补充在不孕症治疗或ART结局中的明确生殖获益。
迄今为止，仅少数研究调查了人类IVF-ET周期中维生素C给药的影响。在子宫内膜异位症女性接受IVF-ET的一项随机研究中，2个月的口服维生素C补充（1000 mg/日）改善了血清和卵泡液维生素C浓度，但未能显著改善氧化应激标志物或生殖结局。治疗组着床率为28.0%，未治疗的子宫内膜异位症组为23.1%；临床妊娠率分别为39.4%和33.3%，这些差异均无统计学意义。
现有数据表明，虽然维生素C补充能有效提高全身和卵泡抗氧化水平，但这种生化效应并未转化为着床、临床妊娠或ART成功的可证明改善，限制了其作为生育力增强干预措施的当前作用。
4 脂溶性维生素
4.1 维生素D
维生素D是在紫外线B暴露下皮肤合成或从膳食来源获取的脂溶性维生素，随后在肝脏转化为25-羟基维生素D（25(OH)D），在肾脏和其他组织转化为其活性形式1,25-二羟基维生素D
3。除其在钙和骨骼代谢中的经典作用外，维生素D还参与细胞分化、免疫调节和内分泌调节。在生殖医学中，卵巢、子宫内膜和胎盘已证实存在维生素D受体表达和维生素D代谢酶，支持其在卵泡发生、类固醇生成、子宫内膜容受性、蜕膜化和着床中的潜在作用。
4.1.1 不孕女性维生素D缺乏的患病率
全球范围内，维生素D状况主要通过血清25(OH)D浓度评估。在流行病学和生殖研究中，水平<20 ng/mL（50 nmol/L）通常定义为缺乏，20–29 ng/mL（50–75 nmol/L）为不足，≥30 ng/mL（≥75 nmol/L）为充足。然而，近年内分泌学会指南通讯强调了关于最佳切点值的持续不确定性，特别是对于非骨骼结局，尚未有单一血清25(OH)D阈值与普遍临床获益明确相关。
在全球层面，维生素D缺乏在育龄女性中高度流行。一项纳入81个国家超过790万参与者的基于人群研究的汇总分析报告，约47.9%的个体血清25(OH)D水平<20 ng/mL，76.6%<30 ng/mL，女性缺乏率持续高于男性。这一模式延伸至不孕人群。意大利1072名不孕女性的大型欧洲横断面研究发现，40.1%的血清25(OH)D水平≤20 ng/mL，77.4%≤30 ng/mL。北欧报告了类似发现。日本2026年多中心横断面研究中，17261名不孕症就诊女性的中位血清25(OH)D浓度为16.4 ng/mL；66.8%的女性维生素D缺乏，89.0%不足。
4.1.2 生殖医学中维生素D的临床证据
观察性和干预性研究的临床证据提示维生素D状况与生殖结局之间可能存在关联，但获益的大小和一致性因研究设计、基线维生素D状况和补充策略而异。
ART中的观察性证据一致表明，维生素D充足与改善的生殖结局相关。观察性研究的荟萃分析显示，维生素D充足女性具有更高的生化妊娠、持续妊娠和活产概率，而缺乏与较低的临床妊娠（比值比[OR] 0.81）和活产率（OR 0.69）相关。人群层面观察数据支持这些关联。丹麦的维生素D强化暴露与活产可能性增加相关；大型前瞻性不孕症队列中，维生素D充足与女性（校正相对危险度[aRR] 1.05–1.56）和夫妇（aRR 1.26）较高的活产率相关。
ART中维生素D补充的干预性研究证据仍然混杂且结局依赖性。在限于维生素D缺乏IVF女性的五项随机对照试验的试验序贯荟萃分析中，维生素D补充增加了生化妊娠（相对危险度[RR] 1.53），但未增加临床妊娠（RR 1.34），且未显示出对可用次要生殖终点的明确获益。相比之下，2023年更大的系统评价和荟萃分析（12项研究，n=2352）报告，维生素D补充与临床妊娠率的显著改善相关（OR 1.70），但着床、生化妊娠、流产和多胎妊娠率未受到一致影响。后者评价的亚组分析提示，获益在基线血清25(OH)D水平低于30 ng/mL且采用中等日剂量（1000–10000 IU）持续至少30–60天的女性中最为明显，而非单次高剂量冲击方案。
现有证据表明，维生素D充足与多项观察性研究中更有利的生殖结局相关，但因果关系仍不确定。这些关联可能受BMI、种族、阳光暴露、饮食模式、社会经济地位、合并症、不孕症表型和一般健康行为等残留混杂的影响。干预性证据提示在选定的维生素D缺乏人群中补充可能有温和获益，但获益的大小和一致性仍然有限。
4.1.3 维生素D与同型半胱氨酸代谢的机制联系
实验证据表明，维生素D直接通过转硫途径调节同型半胱氨酸代谢。1,25-二羟基维生素D
3上调胱硫醚β-合酶，该限速酶将同型半胱氨酸重定向至胱硫醚合成，导致细胞内同型半胱氨酸降低和含硫代谢物增加。这一机制为维生素D状况、同型半胱氨酸清除和生殖组织内氧化还原调节之间的生物学合理联系提供了依据。
4.1.4 生殖医学中维生素D与同型半胱氨酸代谢关联的临床证据
基于机制证据，临床研究支持育龄女性（包括不孕和流产女性）维生素D状况与同型半胱氨酸水平之间的负相关。
干预数据显示维生素D补充可降低循环同型半胱氨酸水平。在超重育龄女性中，每周给予50000 IU维生素D
3持续2个月导致血清同型半胱氨酸较安慰剂显著下降。与之一致，在不孕症相关的多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）中，血清25(OH)D浓度与同型半胱氨酸呈负相关（r=?0.392），且在多变量调整后仍为独立负相关因子（β=?0.316）。
来自837名复发性流产女性大型回顾性横断面研究的进一步支持表明，MTHFR 677TT基因型携带者血清25(OH)维生素D水平显著低于CC和CT基因型，而同型半胱氨酸浓度更高。同一队列中，维生素D不足（<30 ng/mL）被确定为高同型半胱氨酸血症的独立危险因素（aOR 1.89），且在TT携带者中观察到维生素D与同型半胱氨酸的显著负相关。
尽管来自异质性生殖人群，这些发现一致表明维生素D缺乏、同型半胱氨酸清除受损和MTHFR相关一碳代谢功能障碍在生物学上相互关联，将机制联系扩展至临床可观察的代谢表型。
4.1.5 PCOS女性维生素D补充与生殖结局
超越代谢关联，临床结局数据表明PCOS女性的维生素D补充可能优先影响妊娠维持而非早期配子或胚胎水平过程。
在PCOS女性中，系统评价和荟萃分析报告，维生素D补充与基线维生素D不足女性的较高妊娠率相关（RR 1.57），并显著降低早期流产风险（RR 0.44）。相反，受精和胚胎卵裂率未显著改善，表明对早期胚胎学发育缺乏影响。
4.2 维生素E
维生素E由生育酚和生育三烯酚组成，其中α-生育酚是人体主要的生物活性形式。作为脂溶性抗氧化剂，维生素E中断细胞膜内的脂质过氧化，帮助保护细胞免受氧化损伤。在生殖组织中，这一抗氧化特性具有生物学相关性，因为氧化应激与颗粒细胞功能障碍、子宫内膜发育受损以及胚胎-子宫内膜相互作用有关。
4.2.1 生殖医学中维生素E的临床证据
维生素E在生殖医学中主要因其抗氧化特性和对子宫内膜发育的潜在作用而被研究；然而，改善临床决定性生殖结局的证据仍然有限。
2021年系统评价和荟萃分析纳入7项临床试验652名不孕女性，维生素E补充显著增加子宫内膜厚度（标准化均数差0.57），但未显著改善持续妊娠率（OR 1.08）。个体临床研究 broadly 一致：在不明原因不孕症接受控制性卵巢刺激的女性中，人绒毛膜促性腺激素给药日维生素E组子宫内膜厚度显著大于对照组（9.6±2.1 vs. 8.2±2.0 mm），但着床率（18.9% vs. 16.0%）和持续妊娠率（18.9% vs. 14.0%）组间无差异。在子宫内膜薄且子宫 radial 动脉阻力升高的女性中，维生素E补充改善72%患者的 radial 动脉阻力和52%患者的子宫内膜厚度，伴有腺体上皮生长增强、血管发育和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）表达增加的病理学证据。
现有证据表明，维生素E与子宫内膜支持的相关性大于与妊娠或活产结局直接改善的相关性。当前数据支持其在选定子宫内膜表型中的生物学合理性，但不支持其作为生育力增强干预的常规使用。
4.3 维生素A
维生素A是一种脂溶性微量营养素，包括视黄醇、视黄醛、视黄酯和生物活性视黄酸衍生物。视黄酸通过视黄酸受体和维甲酸X受体调节基因表达，对生长、分化和组织发育至关重要。在女性生殖组织中，基于动物模型和实验研究的发现，视黄醇信号与卵泡发生、类固醇生成、子宫容受性、蜕膜化和早期胎盘形成等关键过程有关。
4.3.1 生殖医学中维生素A作用的证据
关于维生素A衍生视黄类化合物在生殖医学中的人类证据稀少，主要限于与卵泡和胚胎相关特征的观察性关联。
在79名接受IVF女性的研究中，研究人员分析了外周血浆和卵泡液中的视黄类浓度及其与胚胎质量的关联。产生I级胚胎的卵泡卵泡液中全反式视黄酸平均浓度高于产生非I级胚胎者，且独立于卵泡大小。此外，较大卵泡的视黄醇和全反式视黄酸卵泡液水平高出50%以上。子宫内膜异位症女性血浆和卵泡液中的全反式视黄酸平均浓度均较对照组低约50%。
5 复合维生素补充的证据
复合维生素补充在不孕症治疗中经常基于多种维生素可能同时靶向生殖中互补生物学通路的前提而使用；然而，支持这一方法的临床证据仍然有限且异质性高。
2020年Cochrane评价提示，许多包含维生素的抗氧化方案与安慰剂或无治疗相比与较高的临床妊娠和活产率相关，但证据确定性为低至极低，且无法分离特定维生素成分的贡献。随后的伞形评价确认了这种谨慎解读，尽管多微量营养素和抗氧化方案常显示有利趋势，但维生素含干预措施的整体证据确定性主要因实质性异质性和偏倚风险而为低或极低，不足以推荐在女性不孕症（包括ART）中常规使用。
2025年网络荟萃分析纳入30项随机对照试验3977名不孕女性，提供了最有价值的近期比较综合。在仅维生素方案中，维生素D加维生素E与安慰剂相比与较高的临床妊娠率相关（RR 2.76），而单独维生素D显示较小的低确定性效应（RR 1.29）。重要的是，这些估计主要来自间接比较，且安全性数据有限。
现有证据表明，虽然某些维生素组合在选定分析中显示潜在获益，但现有数据未确立明确优势或临床稳健性。鉴于对间接证据的依赖、试验间的异质性以及有限的安全性报告，目前不能推荐常规使用基于维生素的复合补充来改善ART结局。
6 维生素补充的安全性考虑
虽然维生素补充常被认为安全，但过度或不必要的补充可能带来潜在风险，特别是在孕前时期。由于补充可能在围受孕期和早期妊娠期间持续，临床使用应平衡潜在获益与安全性、剂量、基线营养状况以及未识别妊娠的可能性。
对于叶酸，标准孕前补充对神经管缺陷的预防已确立。推荐剂量的叶酸通常安全有效。然而，叶酸是一种合成的氧化形式叶酸，必须经二氢叶酸还原酶还原并随后通过叶酸循环转化才能参与一碳代谢。当叶酸酸摄入超过这些代谢途径的容量时，特别是在高剂量补充、多种补充剂使用、食物强化或影响叶酸代谢的遗传变异情况下，UMFA可能在循环中积累。UMFA也已在妊娠相关生物区间（包括母体血液、脐带血和人乳）中检测到，表明母体叶酸酸暴露可影响胎儿和新生儿叶酸谱。尽管UMFA的临床意义仍不确定，观察性研究已提出关于改变叶酸亚型与后代神经发育结局之间潜在关联的担忧。这些发现应谨慎解读，因其未确立因果关系且可能受残留混杂影响。因此，神经管缺陷预防的标准剂量叶酸酸补充应明确区别于不孕症治疗中不必要的高剂量或长期叶酸酸补充。
对于维生素D，缺乏的纠正具有生物学和临床合理性，但过量摄入可能导致维生素D毒性，通常表现为高钙血症、高钙尿症、肾结石以及肾脏或系统性并发症。由于非骨骼生殖结局的最佳血清25(OH)D阈值仍不确定，补充应基于基线维生素D状况、剂量、持续时间和既定安全限值，而非假设更高水平总是有益。
维生素A在孕前保健中需要特别注意，因为过量摄入预制维生素A或视黄醇暴露具有致畸性。虽然维生素A对生殖和胚胎发育至关重要，但可能受孕的女性应避免高剂量预制维生素A补充，除非有明确的医学指征。
高剂量抗氧化补充（包括维生素C和E）也可能具有不确定影响。虽然氧化应激与生殖功能障碍有关，活性氧也参与卵泡发生、排卵、着床和早期胚胎发育中的生理性氧化还原信号。过量抗氧化暴露理论上可能干扰这些过程，现有证据不支持对所有接受不孕症治疗的女性常规使用高剂量抗氧化补充。
总体而言，生殖医学中的维生素补充应个体化、以缺乏为导向、注意剂量。孕前保健框架应强调适当评估、避免不必要的高剂量补充，以及仔细考虑潜在的胎儿和母体安全性。
7 结论
在所综述的维生素中，叶酸和维生素B12与ART结局的关联最为一致，而维生素B6、C、E和A的证据仍然有限或仅限于特定表型或替代标志物。维生素D缺乏在不孕人群中高度流行，且与较差的生殖结局一致相关，尽管补充的获益似乎温和且强烈依赖于基线状况、剂量和临床情境。
总体而言，尽管具有强有力的生物学合理性和广泛的临床使用，当前证据不支持对所有接受不孕症治疗的女性常规或普遍补充维生素作为增强生育力的干预措施。现有数据反而支持评估和纠正已记录的缺乏症，以及考虑代谢背景和临床表型。由于大量证据为观察性且可能受残留混杂影响，需要进一步设计良好的随机对照试验来确定个性化维生素干预能否显著改善ART成功率和活产结局。
