《Reproductive Medicine and Biology》：International Expert Consensus Statement on Chronic Endometritis: A Comprehensive Literature Review and Modified e-Delphi Study
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本研究旨在通过全面综述现有证据并结合改良德尔菲法，制定慢性子宫内膜炎（chronic endometritis, CE）相关的国际专家共识声明。日本生殖医学会CE女性生殖道特别兴趣小组的10名专家首先对现有文献进行全面回顾，针对CE的6个特定领域形成初步声明及
本研究旨在通过全面综述现有证据并结合改良德尔菲法，制定慢性子宫内膜炎（chronic endometritis, CE）相关的国际专家共识声明。日本生殖医学会CE女性生殖道特别兴趣小组的10名专家首先对现有文献进行全面回顾，针对CE的6个特定领域形成初步声明及相关注释，随后通过两轮改良电子德尔菲问卷调研，邀请31名国际专家对声明进行评估。最终，涵盖流行病学（相关疾病与危险因素）、症状学（无症状或寡症状特征及非特异性妇科表现）、病因与发病机制（炎症、感染与临床病程）、微生物学（相关病原体）、诊断（组织病理学、免疫组织化学、宫腔镜与微生物组分析）及治疗（抗生素、手术与多重耐药）的23项声明（共43个具体条目）达成共识。值得注意的是，在组织病理学诊断CE的阈值设定中，“≥5个子宫内膜间质浆细胞/10个高倍视野”的同意率达81%。本综述结合文献分析与德尔菲研究，汇集了国际专家的多元临床视角，所达成的共识声明有望为CE诊断标准及临床指南的制定奠定基础。
1 引言
慢性子宫内膜炎（CE）是一种局灶性炎症性疾病，核心病理特征为子宫内膜间质浆细胞（endometrial stromal plasma cells, ESPCs）异常浸润。局部感染被认为是CE的主要诱因，抗生素治疗可有效清除ESPCs并改善不孕女性的后续妊娠结局，这一发现使其在近十年受到广泛关注，尤其是其与反复种植失败（recurrent implantation failure, RIF）、反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss, RPL）等生殖障碍的关联。2023年欧洲人类生殖与胚胎学会工作组发布的RIF临床实践建议指出，接受体外受精-胚胎移植的不孕女性若发生RIF可考虑评估CE，确诊后建议行抗生素治疗。然而CE的诊断仍面临诸多挑战：缺乏特异性症状导致漏诊率高；传统组织病理学诊断存在局限，免疫组织化学检测CD138虽提升了灵敏度，但存在子宫内膜上皮细胞共表达CD138导致过度诊断、活检取样部位与时机影响结果、浆细胞密度阈值未统一等问题；宫腔镜与微生物组分析作为新兴诊断工具尚缺乏与传统病理的一致性验证；抗生素治疗的最佳方案也未明确，多西环素虽为首选，但缺乏优于其他方案的循证依据。目前CE尚无统一的诊断标准与临床指南，因此日本生殖医学会CE女性生殖道特别兴趣小组通过全面文献综述结合改良电子德尔菲法，旨在形成国际专家共识，为后续规范制定提供依据。
2 方法
2.1 研究设计
日本生殖医学会CE女性生殖道特别兴趣小组于2024年11月成立，由10名成员组成，包括生殖内分泌学家/妇产科医师、生物统计学家及临床病理学家。小组首先通过电子数据库检索文献，经线上会议确定纳入排除标准，聚焦CE的6个核心领域：流行病学、症状学、病因与发病机制、微生物学、诊断及治疗，开展全面文献回顾，未注册正式研究方案。小组基于现有证据提取共识声明及注释，采用改良电子德尔菲法设计问卷平台，面向国际专家开展调研。
2.2 电子数据库检索与文献纳入排除标准
以PubMed为主要数据库，Google Scholar为补充数据库，检索时间为建库至2025年3月31日，最终检索日期为2025年4月4日。检索词采用布尔运算符组合：“chronic endometritis”“endometritis”“subclinical pelvic inflammatory disease”“endometrial inflammation”（标题/摘要）及医学主题词“endometritis”，限定为人类研究、英文全文，研究类型涵盖随机对照试验、观察性研究（队列研究与病例对照研究）、综述、病例系列及病例报告，排除会议摘要。Embase因与PubMed重叠率超过99%未纳入，Cochrane对照试验注册库未检索到额外相关研究。文献筛选由两名研究者独立完成，分歧通过讨论解决，同时通过手动追溯参考文献避免遗漏，必要时联系原作者获取缺失数据。
2.3 全面文献综述与焦点小组讨论
小组预先明确了文献评价变量，包括研究设计特征、患者人口学数据、研究方法学质量及偏倚来源。2025年4月至8月开展文献综述与焦点小组讨论，2025年9月至11月形成24项共识声明及注释，所有内容基于现有公开证据，无需机构伦理审批，全体成员确认纳入本研究。
2.4 国际专家招募与改良电子德尔菲轮次
参考2025年5月发表的CE文献计量学研究，筛选出73名候选专家，入选标准为近10年发表CE相关论文2篇及以上，或近3年发表1篇及以上。2025年11月邀请专家参与调研并签署知情同意书。第一轮德尔菲调研采用3点李克特量表（同意、中立、不同意）评估每项声明，未达成共识的声明经重新措辞后进入第二轮，再次采用相同量表评估。共识定义为有效回应中同意率或不同意率≥70%，未达成共识的声明予以排除。
3 结果
3.1 概述
最终31名符合标准的专家参与调研，地域分布为东亚19名（61%）、欧洲9名（29%）、中东1名（3%）、北美2名（6%）；职业类型为基础研究学者4名（13%）、妇产科医师（含生殖内分泌学家）27名（87%）；所属机构为私立机构10名（32%）、公立机构2名（6%）、大学19名（61%）。第一轮调研中，24项声明下的67个具体条目有40个达成共识，14项声明的全部条目达成共识，6项声明经排除未达成共识条目并重新措辞后达成共识，3项声明经第二轮调研达成共识，仅1项关于“疱疹病毒与人类免疫缺陷病毒可能为CE病原体”的声明因同意率不足1/3被排除。最终23项声明达成共识，涵盖6大领域。
3.2 领域1：流行病学
共识明确CE相关疾病包括输卵管性不孕（积水与阻塞）、子宫内膜息肉、宫腔粘连/Asherman综合征、剖宫产瘢痕病变，同时参与不明原因不孕、体外受精-胚胎移植周期RIF及不明原因RPL的发生，但CE与女性不孕或妊娠丢失的因果关系尚未确定。此外，子宫内膜骨化是一种罕见疾病，与CE及不孕相关。独立危险因素包括长期宫内节育器使用史、经期延长、非典型子宫出血及妊娠丢失（流产）史。
3.3 领域2：症状学
CE通常无特异性症状，多表现为无症状或寡症状，伴随轻微、非特异性的妇科表现，无明确指向性的临床症状。
3.4 领域3：病因与发病机制
CE是子宫内膜局限性炎症，组织病理学特征为黏膜浅层水肿、子宫内膜间质细胞密度升高、上皮与间质细胞分化不同步及ESPCs异常浸润，其中ESPCs是诊断CE最特异且敏感的指标。CE的发病、进展及缓解机制尚不明确，月经期子宫内膜脱落对CE消退无明显作用，部分患者治疗后可复发。慢性蜕膜炎可能是妊娠期CE的持续形式，与早产相关。宫腔微生物感染是CE的主要诱因之一，抗生素治疗可有效清除ESPCs支持了这一机制。
3.5 领域4：微生物学
CE患者宫腔检出微生物包括常见细菌（链球菌属、大肠埃希菌、粪肠球菌、葡萄球菌属）及支原体/脲原体属。结核分枝杆菌可引起慢性肉芽肿性子宫内膜炎，属于CE的特殊亚型，病理特征为发育不全的干酪样肉芽肿伴淋巴细胞浸润（含间质浆细胞）。
3.6 领域5：诊断
不孕女性CE组织病理学诊断推荐采用子宫内膜活检获取标本，不推荐涂片或刷取采样。免疫组织化学检测CD138（浆细胞标志物）较传统组织染色可提高灵敏度、特异度及观察者间/内一致性。CD138免疫染色的实验室参数优化与质量控制（抗体选择与稀释、孵育时间、切片厚度、切片数量与面积）是准确诊断的关键。需注意子宫内膜上皮细胞和ESPCs均可表达CD138，切片制备或染色强度差异可能导致二者混淆，造成CE过度诊断。CE患者增殖期子宫内膜ESPCs检出率高于分泌期。目前ESPCs密度的确切阈值及观测视野数尚未统一，结合后续不孕治疗妊娠结局，≥5个浆细胞/10个高倍视野（≥0.5个浆细胞/高倍视野）可作为适宜的组织病理学诊断阈值。液体宫腔镜是CE的替代微创诊断方式，德尔菲共识提出5项提示CE的宫腔镜特征：草莓征（大面积充血内膜伴白色中心点）、局灶性充血、出血点、子宫内膜微息肉（<1 mm，带结缔组织血管轴）、卵泡期子宫内膜水肿（分泌期为正常表现）。但组织病理学与宫腔镜诊断一致性较低，目前单独液体宫腔镜不足以确诊CE。分子微生物学进展（16S rRNA靶向基因高通量测序或实时聚合酶链反应检测CE病原体）可实现培养与非培养病原体的全面分析。
3.7 领域6：治疗
确诊CE的RIF女性经抗生素治疗可改善后续妊娠结局；确诊CE的RPL女性经抗生素治疗也可改善后续妊娠结局。合并子宫内膜息肉、宫腔粘连/Asherman综合征、输卵管积水的CE患者可优先考虑手术治疗。抗生素耐药是全球感染性疾病治疗的严峻问题，需监测多重耐药CE的流行情况。
4 讨论
4.1 优势
本研究是首个覆盖CE症状学、病因、发病机制、危险因素、诊断及不孕女性管理全领域的全面文献综述，共识方法纳入的主题多于现有随机对照试验与系统综述。声明经专家小组数月线上会议提炼完善，保障了客观性。参与专家均为近10年发表多篇或近3年发表至少1篇CE相关临床研究的活跃学者，地域覆盖欧洲、北美、中东及亚洲，反映了全球不同地区生殖医学的诊疗水平。多项声明的同意率达90%以上，其中“≥5个ESPCs/10个高倍视野”的阈值获得81%的国际专家认可，可为后续临床试验提供参考基准。
4.2 局限性
文献检索可能存在遗漏相关研究的偏倚；共识仅为参与专家的集合意见，无条目达成完全一致；参与者地域分布偏向东亚（尤其中国与日本），可能影响结果的普适性；排除非英文研究存在语言偏倚；组织病理学诊断的 observer 间/内变异、染色方案及实验室操作差异会影响结果可重复性；“≥5个ESPCs/10个高倍视野”为临时共识阈值，需外部验证。临床实践中需结合患者个体特征综合判断。
4.3 结论
本研究形成的国际专家共识涵盖了CE流行病学、症状学、病因与发病机制、微生物学、诊断及治疗的核心临床问题，虽未最终定义CE，但系统总结了当前专家认知，可为后续验证研究与指南制定提供框架参考。
