综述：英克利西兰——它能实现它的承诺吗？

《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》：Inclisiran—will it fulfill its promise?

　　赛义德·萨伊德·塔梅赫里·扎德|费德里卡·福加奇|法尔扎德·哈达埃格
伊朗德黑兰沙希德贝赫什蒂医科大学内分泌科学研究所代谢性疾病预防研究中心

**摘要**
**目的**：低密度脂蛋白胆固醇水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素，降低低密度脂蛋白胆固醇可相应减少该类疾病的发生。抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素/凝集素9蛋白已成为有效的降脂策略。本文综述了小干扰RNA疗法——inclisiran在原发性和继发性动脉粥样硬化性心血管疾病预防、杂合子家族性高胆固醇血症及纯合子家族性高胆固醇血症治疗中的疗效与安全性相关证据。

**数据整合**：随机临床试验表明，inclisiran能在包括已患动脉粥样硬化性心血管疾病、具有该疾病风险的人群以及高胆固醇血症患者在内的广泛人群中，持续显著降低低密度脂蛋白胆固醇和循环中的PCSK9水平。其每年两次的给药方案有助于提高患者的长期治疗依从性。长期数据（最长6年）显示其安全性良好，且肾功能或肝功能受损的患者无需调整剂量。正在进行的随机试验将进一步明确inclisiran对动脉粥样硬化性心血管疾病发生的影响。

**结论**：现有证据表明，inclisiran可作为他汀类等传统降脂疗法的辅助手段或替代选择，尤其适用于需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇水平的患者。

**引言**：动脉粥样硬化性心血管疾病是全球主要的死亡原因[1]。降脂治疗是该疾病预防和治疗的核心方法。大量临床证据表明，低密度脂蛋白胆固醇水平的下降与心血管疾病风险的降低存在正相关关系[2]。他汀类药物是降低低密度脂蛋白胆固醇的一线治疗药物，但仍有相当比例的患者无法达到目标血脂水平，因此需要联合使用其他药物，如依折麦布和PCSK9抑制剂[3]。PCSK9是一种通过低密度脂蛋白受体调控胆固醇代谢的关键丝氨酸蛋白酶，它的发现为新型治疗药物的开发奠定了基础，这类药物自1989年他汀类药物问世以来成为最重要的降脂手段[4]。目前已有多种针对PCSK9的干预策略，正在应用或研发中。美国食品药品监督管理局已批准用于治疗家族性高胆固醇血症及其他需进一步降低低密度脂蛋白胆固醇的高风险患者的PCSK9单克隆抗体[5]。2026年ACC/AHA指南强烈推荐将PCSK9单克隆抗体用于那些尽管已最大程度使用他汀类和依折麦布但仍无法达到目标血脂水平的极高风险动脉粥样硬化性心血管疾病或家族性高胆固醇血症患者，而inclisiran则作为部分患者的替代选择。除单克隆抗体外，还有基于小干扰RNA的疗法、口服小分子PCSK9抑制剂、治疗性疫苗以及基因编辑技术等多种干预手段正在研究或应用中[6][7]。诸如PCSK9疫苗和基于CRISPR的基因编辑疗法等新兴技术旨在通过一次性或少量给药实现长期甚至终身的PCSK9活性抑制，从而克服传统疗法的依从性难题[8]。这些多样化的研究方向体现了针对PCSK9的治疗的快速发展，以及其在进一步改善长期低密度脂蛋白胆固醇控制水平和心血管预后方面的潜力。

Inclisiran是一种最先进的长效小干扰RNA疗法，可通过抑制肝脏中PCSK9的合成来降低低密度脂蛋白胆固醇水平[9]。2020年，欧洲药品管理局批准该药物用于治疗原发性高胆固醇血症的成人患者，包括杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症及混合性血脂异常患者，可单独使用，也可与他汀类或其他降脂药物联用；对于不能耐受他汀类或他汀类不适用的患者，也可单独使用该药物[10]。此外，它还被批准作为饮食控制和最大耐受剂量他汀类治疗的辅助手段，用于治疗成人高胆固醇血症，以及12岁及以上的儿童患者中的家族性高胆固醇血症和纯合子家族性高胆固醇血症患者[11]。正如本文所综述的，inclisiran这种小干扰RNA疗法具有显著的降脂效果且安全性良好。不过，关于其能否真正减少动脉粥样硬化性心血管疾病发作的确切证据仍需来自专门的心血管结局试验。本文旨在评估其在动脉粥样硬化性心血管疾病预防和家族性高胆固醇血症治疗中的临床作用。除了探讨其降脂效果与安全性外，本文还分析了inclisiran在血脂管理中的定位，包括其用药依从性优势、实际应用效果、低密度脂蛋白胆固醇反应的差异性、在特殊人群中的应用情况、正在进行的心血管结局试验结果、成本效益，以及未来PCSK9靶向疗法的市场竞争格局。

Inclisiran又名ALN-PCSsc，是一种长效短链合成小干扰RNA，它能靶向肝脏中的PCSK9生成过程，并通过与三叉N-乙酰半乳糖胺糖类结合而发挥作用。这种糖类配体可与无唾液酸糖蛋白受体结合，从而使肝细胞能够快速且选择性地摄取inclisiran。此外，N-乙酰半乳糖胺还能显著提高inclisiran在肝脏中的选择性、稳定性及其长期药效，因此才得以采用初始剂量及3个月后的维持剂量均为每年两次的给药方案。Inclisiran由两条链组成：一条为有义链，含21个核苷酸；另一条为反义链，含23个核苷酸，能与人类PCSK9 mRNA互补。进入肝细胞后，反义链会整合到RNA诱导的沉默复合物中，促使PCSK9 mRNA被切割，进而抑制PCSK9蛋白的合成。这样一来，肝细胞中的低密度脂蛋白受体数量增加，导致低密度脂蛋白胆固醇的摄取量上升，血浆中的低密度脂蛋白胆固醇浓度随之下降[12][13][14]。这一机制不同于PCSK9单克隆抗体，后者是通过结合循环中的PCSK9蛋白来发挥作用的，而非抑制其在肝脏中的合成。

多项临床试验已经评估了inclisiran在原发性及继发性动脉粥样硬化性心血管疾病预防，以及家族性高胆固醇血症患者治疗中的疗效、安全性与耐受性（见表1）。在一项针对69名低密度脂蛋白胆固醇水平≥100毫克/分升的健康人的1期随机、单盲、安慰剂对照研究中，研究人员评估了皮下注射单次递增剂量或多剂量inclisiran的安全性、副作用及药效学表现[15]。在单次剂量组中，第84天时，300毫克、500毫克和800毫克的inclisiran分别使PCSK9水平平均降低了74.5%、69.9%和73.1%，相应的低密度脂蛋白胆固醇降低幅度分别为50.0%、50.6%和43.4%。在多剂量组中，所有剂量方案都能使PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇水平平均降低83.8%和59.7%。当给予300毫克及以上剂量的inclisiran时，PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇水平的下降效应可持续至少180天。在探索性分析中，单次或多次给予≥250毫克的inclisiran能显著降低总胆固醇（降低23.8%至40.4%）、载脂蛋白B（降低33.3%至52.41%）、脂蛋白(a)（降低19.2%至44.5%）以及非高密度脂蛋白胆固醇（降低39.6%至56.9%）。所有不良事件均为轻度或中度，且没有因不良事件而终止治疗的病例报告[15]。

ORION-1是一项2期、多中心、双盲、安慰剂对照、多剂量递增试验，共纳入501名低密度脂蛋白胆固醇水平升高且具有较高心血管风险的患者，对其皮下注射inclisiran的效果进行了评估[16]。参与者被随机分配接受单剂量或双剂量inclisiran（100–500毫克）治疗，或安慰剂治疗，主要评估指标为第180天时低密度脂蛋白胆固醇的百分比变化。与安慰剂相比，inclisiran能产生剂量依赖性的PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇降低效应，单剂量治疗后低密度脂蛋白胆固醇降低了27.9%至41.9%，双剂量治疗后降低了35.5%至52.6%，其中双剂量300毫克方案的降脂效果最为显著，有48%的患者低密度脂蛋白胆固醇水平降至50毫克/分升以下。低密度脂蛋白胆固醇和PCSK9水平的降低效应可持续至第240天，各组之间的安全性总体相当[16]。

为进一步评估inclisiran的治疗效应持续时间及其整体安全性，研究人员对ORION-1研究进行了预先设定的长期分析，即ORION-3研究[17]。结果显示，单剂量组和双剂量组的血浆低密度脂蛋白胆固醇水平分别降低了15%至22%和14%至31%。其中，双剂量300毫克的inclisiran带来的低密度脂蛋白胆固醇和PCSK9水平下降幅度最大，第360天的时间平均降低幅度分别为46.4%和60.5%。截至第360天，治疗组与安慰剂组的不良事件发生率相似，未观察到明显的安全性问题[17]。最近的一项ORION-3扩展研究显示，低密度脂蛋白胆固醇和PCSK9水平可在4年内保持持续下降趋势[18]。在该研究中，每年两次皮下注射300毫克的inclisiran可使血浆低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和非高密度脂蛋白胆固醇的水平分别降低47%、34%和40%。两组均出现了严重不良事件。这两项研究的结果证实，inclisiran能够持久且有效地降低低密度脂蛋白胆固醇水平，有望成为长期管理高密度脂蛋白胆固醇升高的有效方法[17][18]。

在针对203名无明显动脉粥样硬化性心血管疾病表现的受试者的ORION-11试验中，亚组分析显示，第510天时，inclisiran治疗可使低密度脂蛋白胆固醇浓度分别下降43.7%和1.5毫摩尔/升，其下降幅度分别为百分比变化和绝对变化值。同一时间点，载脂蛋白B和非高密度脂蛋白胆固醇的百分比变化分别为?35.8%和?39.5%。与安慰剂组相比，使用inclisiran的组别PCSK9水平下降了65.2%。在服用inclisiran的患者中，分别有77.6%、49.4%和34.1%的患者低密度脂蛋白胆固醇浓度降至2.6毫摩尔/升以下、1.8毫摩尔/升以下和1.3毫摩尔/升以下。此外，还有66.0%的患者低密度脂蛋白胆固醇水平降低了50%以上[19]。

在3期VICTORION-Mono试验中，研究人员评估了inclisiran作为单一疗法的疗效。该试验为为期6个月的随机、双盲、安慰剂及活性对照研究，共纳入350名此前没有动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病或家族性高胆固醇血症病史，且未接受过降脂治疗的成人[20]。参与者被随机分配接受inclisiran治疗、依折麦布治疗或安慰剂治疗。第150天时，inclisiran使低密度脂蛋白胆固醇水平较基线平均降低了46.5%，而依折麦布仅使该指标降低11.2%，安慰剂组则使该指标上升1.4%。经安慰剂校正和依折麦布校正后，inclisiran带来的低密度脂蛋白胆固醇降低幅度分别为47.9%和35.4%。此外，inclisiran还能改善其他血脂参数以及血浆脂蛋白(a)的水平。该疗法的耐受性总体良好，未出现新的安全性问题[20]。

VICTORION-1PREVENT（NCT05739383）是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，旨在评估inclisiran在高风险人群中的预防重大动脉粥样硬化性心血管疾病事件的作用，适用人群包括那些通过计算机断层扫描或侵入性冠状动脉造影检查已确诊患有动脉粥样硬化性心血管疾病、冠状动脉钙化评分≥100阿加斯顿单位、动脉粥样硬化性心血管疾病风险≥20%、动脉粥样硬化性心血管疾病风险在7.5%至20%之间且具有至少2个相关危险因素，或是基线低密度脂蛋白胆固醇水平在70至190毫克/分升之间的患者[21]。对于已患动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，inclisiran主要被用作附加降脂疗法，用于那些尽管已经接受降脂治疗但仍无法将低密度脂蛋白胆固醇水平控制在推荐范围内的患者。这一群体代表了inclisiran在临床应用中最先进的场景，不过目前尚缺乏确凿的心血管结局数据。

ORION-10和ORION-11是两项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，分别用于评估inclisiran在已患动脉粥样硬化性心血管疾病的患者（n=1561）或具有该疾病风险等值的人群（n=1617）中的治疗效果[22]。这两组患者的基线低密度脂蛋白胆固醇平均水平分别为104.7毫克/分升和105.5毫克/分升。第510天时，ORION-10和ORION-11试验中接受inclisiran治疗的患者，其低密度脂蛋白胆固醇水平分别降低了52.3%和49.9%。在同一时间点，inclisiran还能显著降低总胆固醇、载脂蛋白B和非高密度脂蛋白胆固醇的水平，且这种降低效应在两组中均十分明显。两项试验中，inclisiran组与安慰剂组之间的不良事件发生率无统计学差异[22]。对ORION-9、ORION-10和ORION-11试验的后续分析表明，无论是否存在多血管疾病或脑血管疾病，inclisiran都能带来稳定且有效的低密度脂蛋白胆固醇降低效应[23][24]。

VICTORION-INITIATE试验研究了在450名动脉粥样硬化性心血管疾病患者中采用“优先使用inclisiran”策略的疗效，比较了早期使用inclisiran并结合常规治疗与仅采用常规治疗的效果[25]。第330天时，使用inclisiran可使低密度脂蛋白胆固醇水平降低的程度更高（60% vs 7%），更多患者能够达到低密度脂蛋白胆固醇目标值（<70毫克/分升：81.8% vs 22.2%），同时因注射部位反应而终止治疗的情况也更少（6.0% vs 16.7%）。虽然总体不良事件发生率相似，但因注射部位反应而停止治疗的情况在inclisiran组更为常见[25]。这些研究结果表明，早期规范使用inclisiran有助于更好地实现低密度脂蛋白胆固醇目标值，但这一效果更多体现在血脂指标上，而非临床事件的减少。

VICTORION-Difference试验是一项4期、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入1,770名具有较高或极高心血管风险的高胆固醇血症成人患者[26]。与个体化优化的降脂治疗相比，inclisiran能显著提高低密度脂蛋白胆固醇目标值的达成率（第90天时为84.9% vs 31.0%），在第360天时能带来更大幅度的低密度脂蛋白胆固醇降低效果（?59.5% vs ?24.3%），同时肌肉相关不良事件的发生率更低，且安全性依然良好[26]。

VICTORION-INCLUSION是一项4期研究，旨在纳入那些在动脉粥样硬化性心血管疾病或具有该疾病风险等值的人群中占比不足的成人患者。该研究首先比较了使用依克利西兰加常规治疗与仅采用常规治疗的疗效，随后所有参与者都接受依克利西兰治疗，以此来评估LDL-C目标值的达成情况以及该药物在临床实践中的应用效果[27]。目前尚不确定依克利西兰降低LDL-C水平是否能真正减少动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。对ORION-9、ORION-10和ORION-11试验的荟萃分析显示，共有3,660名患者参与，结果表明依克利西兰治疗可使重大动脉粥样硬化性心血管疾病事件的发生率降低24%[28]。然而，对三期试验的个体患者分析则显示，依克利西兰治疗并未显著降低致命性或非致命性心肌梗死以及致命性或非致命性中风的风险[29]。目前还有更多的心血管结局试验正在进行中，旨在确定依克利西兰降低LDL-C水平是否真的能减少动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。对于已患有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，ORION-4[30]和VICTORION-2 PREVENT[31]是重要的随机对照结局试验。此外，更广泛的依克利西兰研究项目还包括针对高风险人群的VICTORION-1 PREVENT[21]，以及针对正在接受冠状动脉或外周血管重建手术患者的VICTORION-INTERVENTION[32]。

ORION-4试验（NCT03705234）旨在评估依克利西兰在15,000名年龄超过50岁、已患有动脉粥样硬化性心血管疾病（包括既往心肌梗死、外周动脉疾病和缺血性中风）的患者中的安全性和有效性，随访时间为5年[30]。VICTORION-2P（NCT05030428）则评估已患有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者发生主要心血管不良事件的情况，随访时间为6年[31]。VICTORION-INTERVENTION是一项四期、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入约6,000名有症状的动脉粥样硬化性心血管疾病患者，这些患者正在接受经皮冠状动脉介入治疗或外周血管内重建手术[32]。该研究旨在评估在常规治疗基础上每年两次使用依克利西兰是否能在实际临床实践中减少重大心血管事件和肢体事件的发生。

VICTORION-INCEPTION试验是首个评估依克利西兰在近期患有急性冠状动脉综合征患者中作用的三期b试验[33]。在这项开放标签的多中心试验中，患者在常规治疗基础上尽早开始使用依克利西兰，结果其LDL-C水平出现了快速且持续的下降，相比仅采用常规治疗，更多患者达到了指南推荐的LDL-C目标值。在第330天时，三分之二的接受依克利西兰治疗的患者LDL-C水平低于70毫克/分升，超过一半的患者LDL-C水平低于55毫克/分升。依克利西兰的耐受性总体良好，不良反应发生率与常规治疗相当[34]。这些研究结果支持在急性冠状动脉综合征发生后尽早使用依克利西兰来改善血脂控制，不过该试验并非旨在证明其能减少心血管事件的复发。

VICTORION-PLAQUE是一项正在进行的随机、安慰剂对照试验，旨在评估依克利西兰在患有非阻塞性冠状动脉疾病的患者中的效果[35]。该试验旨在探讨在强化他汀类药物治疗的基础上使用依克利西兰是否能减轻冠状动脉斑块负荷，主要评估指标是通过冠状动脉计算机断层扫描在24个月时评估的总动脉粥样硬化体积变化，同时还会考察LDL-C水平、斑块特征以及安全性等次要指标[35]。VICTORION-ACCELERATE则是一项多中心、随机、开放标签的四期研究，研究对象为中国的新发心肌梗死且LDL-C水平升高的成年人群[36]。该试验旨在通过血管内超声和光学相干断层扫描，评估在360天内，他在他汀类药物治疗基础上使用依克利西兰对冠状动脉粥样硬化斑块特征的影响[36]。预计这些试验将为了解依克利西兰能否在标准降脂治疗之外进一步减轻冠状动脉斑块负荷提供重要线索。

ORION-9是一项双盲、随机、安慰剂对照的三期试验，旨在评估在482名临床诊断为家族性高胆固醇血症且尽管已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗（可能还联合使用依折麦布），但其LDL-C水平仍高于100毫克/分升的患者中，每隔一定时间给予300毫克剂量的依克利西兰的安全性和有效性[37]。结果显示，到第510天时，依克利西兰使患者的LDL-C水平降低了39.7%，而从第90天到第540天，LDL-C水平的平均降幅为38.1%，而安慰剂组患者的LDL-C水平则有所上升。该治疗还降低了总胆固醇、载脂蛋白B、非HDL-C以及Lp(a)的水平，且在不同家族性高胆固醇血症基因型患者中均表现出一致的LDL-C降低效果[37]。在南非的家族性高胆固醇血症患者中，也观察到了依克利西兰的类似益处[38]。

在三期ORION-16试验中，依克利西兰在12岁至18岁、已接受最大耐受剂量降脂治疗的家族性高胆固醇血症青少年患者中也展现了疗效[39]。与安慰剂组相比，依克利西兰显著降低了患者的LDL-C水平，到第330天时，患者的LDL-C水平平均下降了27.1%，而安慰剂组则上升了1.4%，两组差异达?28.5%（95%置信区间：35.8至?21.3）[39]。

ORION-2是一项开放标签、单臂、多中心试验，旨在评估在4名临床诊断或基因检测确认为荷尔蒙型家族性高胆固醇血症的患者中，使用300毫克剂量的依克利西兰的安全性和有效性[40]。这些患者被随机分配，在第1天接受依克利西兰治疗，如果到第60天或第90天时其PCSK9浓度下降幅度未超过70%，则会在第90天或第104天再次接受该药物治疗。所有患者在第90天时PCSK9浓度均出现了显著且持久的下降，下降幅度在48.7%至83.6%之间，而在第180天时下降幅度则在40.2%至80.5%之间。在三名患者中，依克利西兰使LDL-C水平分别下降了11.7%至33.1%、17.5%至37.0%，不过有一名患者的LDL-C水平并未出现显著下降；值得注意的是，这名患者对阿利鲁单抗和埃沃洛单抗的反应也很差[40]。

ORION-5是一项分为两部分的三期试验，旨在评估依克利西兰在荷尔蒙型家族性高胆固醇血症青少年患者中的效果。第一部分为为期6个月的双盲阶段，患者被随机分配接受300毫克剂量的依克利西兰（在第1天和第90天给药）或安慰剂，之后是为期18个月的单臂扩展阶段，所有患者都继续接受依克利西兰治疗[41]。虽然在第150天时，依克利西兰组和安慰剂组的LDL-C水平、载脂蛋白B、非HDL-C水平以及总胆固醇水平之间并无显著差异，但依克利西兰仍能持续降低PCSK9浓度，而且在具有复合杂合型LDLR突变的患者群体中，以及在排除了纯合子基因型患者和接受血浆置换治疗的患者后的分析中，依克利西兰的LDL-C降低效果更为显著。患者数量较少、基线LDL-C水平差异较大，以及依克利西兰组中纯合子基因型患者比例较高，这些都可能是导致未观察到显著效果的原因[41]。

在三期ORION-13试验中，评估了依克利西兰在12岁至18岁、基因检测确认为荷尔蒙型家族性高胆固醇血症且尽管已接受最大耐受剂量降脂治疗，但其LDL-C水平仍偏高的青少年患者中的疗效。这项试验为期1年，属于随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验[42]。患者们在第1天、第90天和第270天分别接受300毫克剂量的依克利西兰钠或安慰剂治疗。到第330天时，依克利西兰使患者的LDL-C水平较安慰剂组平均降低了33.3%，同时PCSK9水平降低了60.2%，载脂蛋白B水平降低了23.0%，非HDL-C水平降低了32.7%，总胆固醇水平降低了27.8%。与安慰剂组相比，更多接受依克利西兰治疗的患者实现了具有临床意义的LDL-C水平下降[42]。

ORION-8试验（NCT03814187）是对ORION-3、ORION-9、ORION-10和ORION-11试验的长期延伸研究，旨在评估在3,275名已患有动脉粥样硬化性心血管疾病、动脉粥样硬化风险相当或患有家族性高胆固醇血症的患者中，每年两次使用300毫克剂量的依克利西兰的长期安全性和有效性[43]。这项延伸研究为了解LDL-C水平降低的持久性以及长期耐受性提供了重要信息，但它仍然是一项以血脂指标和安全性的评估为重点的延伸研究，并非专门针对心血管疾病结局设计的试验。该研究的主要评估指标是已患有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中达到LDL-C水平低于70毫克/分升的目标的比例，以及动脉粥样硬化风险相当的患者中达到LDL-C水平低于100毫克/分升的目标的比例。在平均3.7年的随访期内，分别有79.4%的动脉粥样硬化性心血管疾病患者群和74.3%的动脉粥样硬化风险相当患者群实现了各自的目标。相应的平均百分比变化值分别为?51.0%和?42.4%。有5.9%的患者出现了注射部位不良反应，且均为轻度或中度反应。与依克利西兰相关的抗药物抗体在少数患者中被观察到，出现率为5.5%，而且这些抗体并未对依克利西兰的疗效产生任何具有临床意义的影响[43]。

通过对ORION-1、ORION-3、ORION-5、ORION-8、ORION-9、ORION-10和ORION-11试验数据的汇总分析，评估了每年两次使用300毫克剂量依克利西兰的安全性和耐受性。该研究共纳入了3,576名接受依克利西兰治疗且治疗时间最长为6年的患者（其中43.3%的治疗时间超过3年），以及1,968名接受安慰剂治疗且治疗时间最长为1.5年的患者。在最初的1.5年内，依克利西兰组与安慰剂组之间的不良事件、糖尿病以及肌酸激酶或肌酐水平异常的发生率相当，而在后续的随访中，这一趋势在依克利西兰组依然存在。与安慰剂组相比，依克利西兰组出现注射部位反应的概率更高，分别为9.3%和1.8%。有少量患者产生了抗药物抗体，占比为4.6%，其中大多数为暂时性抗体，占比为3.2%[44]。

在亚洲人群中，依克利西兰已在多种不同的临床环境中进行了评估，应用范围从已患有动脉粥样硬化性心血管疾病患者的二级预防，到包括家族性高胆固醇血症在内的高风险一级预防人群。这些研究非常重要，因为种族、身体构成、基础治疗方案、医疗体系以及治疗阈值等因素，都可能影响患者LDL-C目标值的达成情况以及降脂治疗的实际应用效果。ORION-15是一项针对日本高风险心血管疾病患者（包括家族性高胆固醇血症患者）开展的两期随机、双盲、安慰剂对照试验。结果显示，依克利西兰的降LDL-C和降PCSK9效果存在剂量依赖性，当剂量为300毫克时，第180天时LDL-C水平可降低65.3%。大多数接受治疗的患者都达到了指南推荐的血脂目标值，且LDL-C水平的下降效果在12个月内依然保持稳定[45]。

ORION-18是一项针对亚洲地区患有动脉粥样硬化性心血管疾病或动脉粥样硬化高风险患者开展的三期试验，这些患者在接受基础降脂治疗的基础上，要么接受依克利西兰治疗，要么接受安慰剂治疗[46]。结果显示，到第330天时，依克利西兰使患者的LDL-C水平降低了57.2%，而从第90天到第360天，经过时间调整后，LDL-C水平的平均下降幅度为56.3%，同时PCSK9水平下降了78.3%。超过70%的接受治疗的患者实现了LDL-C水平下降50%及以上的效果，同时他们的载脂蛋白B和非HDL-C水平也有所改善[46]。

ORION-14是一项针对中国境内已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的胆固醇升高患者开展的一期随机、安慰剂对照试验，该试验表明，单次使用依克利西兰就能快速且持续地降低患者的LDL-C水平和PCSK9水平，到第90天时，100毫克剂量的依克利西兰可使LDL-C水平最多降低49.6%，而300毫克剂量的依克利西兰则可使LDL-C水平最多降低58.3%[47]。

在实际临床实践中，早期使用依克利西兰的经验为了解其在非试验环境下的疗效和治疗模式提供了更多信息。虽然在随机临床试验中，依克利西兰始终能使患者的LDL-C水平降低大约45%至55%，但越来越多的实际应用数据表明，不同患者对这种药物的响应存在较大差异[48]、[49]、[50]、[51]。虽然许多患者的LDL-C水平下降幅度与ORION系列试验中的结果相近，但也有一些患者的下降幅度较小，或者几乎没有反应。例如，德国依克利西兰研究网络以及其他观察性研究小组的数据都显示，患者LDL-C水平的下降幅度存在差异，有些患者的下降幅度超过50%，而有些患者则几乎没有反应或反应甚微[49]。这种差异很可能是由多种因素共同导致的。基础降脂治疗似乎是一个重要因素，那些同时服用他汀类药物的患者，其LDL-C水平的下降幅度通常更大，而那些未服用他汀类药物的患者则不然[52]、[53]、[54]。从机制上来看，他汀类药物可通过激活固醇调节元件结合蛋白-2，增加肝脏中LDLR和PCSK9的表达[55]、[56]。依克利西兰通过抑制肝脏中PCSK9的生成，避免了PCSK9对LDLR的降解，从而增强了他汀类药物降低LDL-C的效果。

患者的基线特征也可能影响其对治疗的响应。在实际临床人群中，往往有一些患者患有严重的或难治性的血脂异常，同时伴有多种其他疾病，或者对他汀类药物不耐受，这类患者在临床试验中的比例通常较低。那些在专门的血脂疾病门诊接受治疗的患者可能尤其难以控制病情，这可能会限制LDL-C水平下降的幅度。不过有趣的是，意大利的一项多中心登记研究显示，糖尿病是影响患者使用依克利西兰后LDL-C水平下降幅度的独立预测因子[57]。这种更强的治疗效果可能与肥胖和糖尿病状态下ASGPR表达的增加有关，因为这种增加有助于肝脏更好地吸收依克利西兰，进而提升其降低LDL-C的效果[58]、[59]。

此前是否使用过PCSK9单抗也可能是影响治疗响应的另一个重要因素。多项实际应用研究显示，那些从PCSK9单抗转为使用依克利西兰的患者，其LDL-C水平有时会出现上升[52]、[60]、[61]。不过，这种现象的解释较为复杂，因为很多患者转为使用依克利西兰，是因为他们对之前的PCSK9单抗反应不佳、无法耐受，或是受到医保报销限制。因此，所观察到的LDL-C水平下降幅度差异，可能更多反映了患者的选择因素，而非药物本身疗效的差异。

行为因素以及医疗体系的因素也可能对治疗响应的差异产生重要影响。与临床试验中治疗依从性会受到严格监控不同，在实际临床环境中，患者在接受他汀类药物、依折麦布治疗，遵循饮食建议以及采取生活方式干预措施等方面的依从性可能存在差异。体重变化、体力活动、饮食习惯以及影响脂质代谢的药物治疗都可能影响LDL-C的下降幅度[62]、[63]、[64]。尽管存在这些差异，但CHOLINET登记研究提供的最新证据表明，inclisiran在常规临床应用中仍具有有效性[65]。在这项意大利开展的前瞻性IV期登记研究中，3个月后LDL-C下降了约51%，9个月后下降了56%，这一降幅与随机对照试验中的结果十分接近。3个月内有57%的患者LDL-C降至55毫克/分升以下，9个月后这一比例上升至67%[65]。同一意大利研究团队在另一组78名基因确诊的家族性高胆固醇血症患者中进行了研究，这些患者尽管接受了强效他汀类药物和依折麦布治疗，但LDL-C水平依然居高不下，添加inclisiran治疗6个月后，LDL-C下降了41.5%，其中41%的患者达到了目标值[66]。与CHOLINET登记研究相比，该研究达到目标值的比例较低，这可能是因为研究对象的基线LDL-C水平较高，且家族性高胆固醇血症患者占比更大。相比之下，Mulder等人报告称，未经动脉粥样硬化性心血管疾病治疗的受试者中只有18%，而患有该疾病的受试者中仅有14%在添加inclisiran治疗3个月后达到了LDL-C目标值[61]。目标值达成率较低的原因可能是近60%的研究参与者对他汀类药物完全不耐受，因此未能接受最佳背景降脂治疗。总体而言，inclisiran对LDL-C的降低效果受多种因素影响，包括背景治疗、既往治疗史、患者特征、用药依从性以及医疗系统因素等。未来需要更多大规模研究来明确疗效预测因子，并进一步了解不同患者之间的治疗效果差异。

在安全性方面，inclisiran的整体安全性和耐受性表现良好，大多数不良事件为轻至中度程度的注射部位反应。目前的大部分安全性数据来自安慰剂对照试验和开放标签扩展研究；因此，除非有直接对比数据，否则应避免将其与他汀类药物或PCSK9单抗进行直接安全性比较[44]。在安慰剂对照试验中，inclisiran与安慰剂组的严重不良事件发生率大致相当，但inclisiran组的注射部位反应更为常见。与肌肉相关及肝脏相关的不良事件尚未成为主要安全问题，但仍需长期监测[22]、[37]、[67]。因此，inclisiran有望用于对他汀类药物不耐受或禁用的患者。此外，ORION-7研究显示，inclisiran在肾功能受损患者中也能保持良好的耐受性和安全性[68]，ORION-6研究则表明其在轻至中度肝功能受损患者中同样安全[69]，且无需调整剂量，这说明该药物在肾功能和肝功能受损患者中也可安全使用。ORION-12研究还发现，900毫克的inclisiran剂量不会影响心脏复极化过程[70]。最近的一项荟萃分析也表明，inclisiran治疗不会增加心律失常的风险[71]。孟德尔随机化研究显示，PCSK9基因的某些变异会产生与PCSK9抑制剂类似的效果，同时会略微增加患糖尿病的风险（风险比为1.11，95%置信区间为1.04–1.19）[72]。不过，针对PCSK9靶向疗法的临床试验和荟萃分析并未一致显示出新发糖尿病风险升高的趋势[73]、[74]。就inclisiran而言，现有的试验数据令人放心，但还需要更长时间的随访和更大规模的研究，以彻底排除其可能存在的长期代谢影响[73]。实验研究表明，PCSK9缺陷可能会促进胰腺β细胞中的胆固醇积累，从而损害胰岛素分泌和葡萄糖耐量[75]。此外，ORION-3[18]和ORION-10[76]试验中也观察到了与糖尿病相关的不良事件，这凸显出有必要持续监测并深入探究其背后的机制。

对2020年至2023年间上报的inclisiran相关真实世界不良事件进行的药监分析共发现了2,652例病例，其中150例显示出明显的异常信号[77]。大多数报告的事件与已知的安全性数据一致；不过也检测到了九种罕见的不良事件信号，包括运动障碍、声音嘶哑和肺充血。这类分析有助于发现潜在风险信号，但由于存在报告不足、报告偏差、缺乏参考基数以及治疗指征带来的混杂因素，无法确定因果关系。因此，这些发现应被视为假设性结论，需要在前瞻性研究中得到验证[77]。目前尚无关于inclisiran是否存在于人类母乳中及其对哺乳婴儿影响的资料；不过动物实验已证实该药物会出现在乳汁中[78]。鉴于基于寡核苷酸的疗法口服生物利用度较低，通过哺乳途径使婴儿暴露于该药物的可能性极低，不太可能产生具有临床意义的影响[78]。基于其药代动力学特性，inclisiran被认为可能在备孕和哺乳期间作为降胆固醇的候选药物[79]。它的平均血浆半衰期约为7小时，可在12至24小时内从体内清除，但由于持续的肝脏RNA干扰作用，其降LDL-C的效果可维持6至12个月[45]。目前关于FH患者孕期使用inclisiran的证据仍然有限[80]。一项孟德尔随机化研究认为，PCSK9的基因功能丧失会模拟药物抑制效应，可能会增加出生缺陷的风险[81]，而另一份病例报告则指出，如果在受孕前使用inclisiran，则是安全的[82]。未来还需要更多的前瞻性研究和妊娠登记项目，才能明确inclisiran在孕期和哺乳期的安全性。

在免疫学效应方面，ORION-1试验的后分析研究了inclisiran对血小板计数、免疫细胞谱、炎症生物标志物以及抗药物抗体生成的影响[83]。在多种给药方案下，经过180天的治疗后，inclisiran与安慰剂相比，血小板计数或循环免疫细胞数量均无显著变化。同样，包括白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α在内的关键炎症细胞因子的水平也未出现明显上升。不过，inclisiran对高敏感C反应蛋白的影响则不尽一致：单次300毫克剂量相比安慰剂可带来适度下降（分别为11.9%和7.1%），但两次给药方案则未表现出这种效果（分别为14.3%和20.5%）[16]。与这些发现相符的是，一项评估PCSK9抑制剂治疗（包括inclisiran）的最新前瞻性研究显示，尽管LDL-C水平大幅下降，但hs-CRP及大多数循环炎症细胞因子的水平并无显著变化[84]。不过，该治疗确实使血管炎症标志物脂蛋白相关磷脂酶A2以及干扰素γ诱导蛋白-10的水平显著下降，这表明该药物可能在血管层面发挥抗炎作用，而非影响全身性炎症[84]。在细胞层面，一项小型前瞻性研究发现，inclisiran可显著降低单核细胞Toll样受体4的表达，这说明它可能具有调节先天免疫活性的作用[85]。鉴于PCSK9单抗也未能在炎症生物标志物上产生一致的效果[86]，仍需进一步研究来明确inclisiran是否真的能对高风险心血管人群的全身性炎症产生具有临床意义的影响[87]。

虽然关于inclisiran用药依从性的长期随访研究（NCT05399992）仍在进行中[88]，但它本身具有诸多实用优势，有望提高患者在常规临床治疗中的长期用药依从性。其独特的给药方案为：在第1天、第90天以及之后每6个月皮下注射一次，这与每日口服治疗或每周/每月自行注射PCSK9单抗相比，大大减轻了治疗负担[22]。由于给药由专业医护人员完成，inclisiran减少了患者每日自行用药的依赖，对于那些同时服用多种药物、存在认知障碍、用药方案复杂、以往用药依从性差或希望减少用药频率的患者来说，尤其有用[89]。包括SPIRIT试验在内的多项实施研究表明，将inclisiran纳入初级保健流程，既能简化治疗流程、提高依从性，又能减轻患者和医疗机构的后勤负担[90]、[91]。此外，由于给药频率较低，该药物有助于维持长期的LDL-C下降效果，从而提高临床实践中实现指南推荐血脂目标的概率[92]、[93]。这些优势使得inclisiran成为那些需要长期控制LDL-C水平的患者的理想选择，尤其是那些难以坚持传统降脂治疗的患者。不过，inclisiran在提升依从性方面的优势与其已被证实的心血管保护作用应区分开来。虽然每年注射两次可提高用药持续性及LDL-C的长期平均下降幅度，但其是否能比其他有效疗法更好地降低动脉粥样硬化性心血管疾病的发生风险，仍有待验证。

inclisiran在临床广泛应用的主要限制之一是其成本效益。从澳大利亚的医疗体系来看，针对1,000名LDL-C水平升高的患者，将inclisiran作为他汀类药物的辅助疗法时，每挽救一个质量调整生命年所需的费用为125,732澳元。按照50,000澳元的支付意愿阈值计算，inclisiran的价格需比evolocumab低约60%，才具备成本效益[94]。同样，从英国国家卫生服务的角度来看，无论是在一级预防还是二级预防场景中，30岁、40岁、50岁和60岁的患者使用inclisiran均不具备成本效益[95]。美国的一个健康系统模型涵盖了15个州，估计若将inclisiran作为标准治疗的辅助手段，在支付意愿阈值分别为50,000美元、100,000美元和150,000美元/质量调整生命年时，其年度价格分别需为6,383美元、9,973美元和13,563美元[96]。在支付意愿阈值为100,000美元/质量调整生命年的情况下，概率敏感性分析显示，如果该药物的年度价格低于9,000美元，则具有100%的成本效益；然而，按目前每剂3,250美元的公开价格计算，其增量成本效益比为51,686美元/质量调整生命年，略高于通常认可的50,000美元阈值[96]。美国最近一项针对有动脉粥样硬化性心血管疾病史或家族性高胆固醇血症且开始使用inclisiran治疗的患者的研究显示，几乎所有拥有医疗保险的患者以及超过50%的商业保险患者无需自付任何费用[97]，这进一步证明了该药物在特定支付体系下的可负担性。

inclisiran能够持续且适度地降低LDL-C水平，其疗效优于依折麦布单药治疗，且变异程度更低[20]；不过，它尚未与他汀类药物联合苯贝特、高强度他汀类药物或PCSK9单抗等能实现更大LDL-C下降幅度的疗法进行直接比较。ORION-3研究的间接证据表明，将evolocumab替换为inclisiran后，LDL-C水平会略有上升（约16%），这可能与inclisiran对循环中PCSK9的抑制作用不如单抗类药物那么彻底有关[98]。虽然PCSK9单抗能在短期内更大幅度地降低LDL-C水平[99]，但其在实际应用中的效果会受到治疗负担和患者用药依从性的影响[74]。值得注意的是，在世界许多地区，inclisiran的价格低于PCSK9单抗，因此对于那些LDL-C水平难以控制且无法获得这类疗法治疗的患者来说，它是一个可行的选择。表2总结了目前正在研发的各类PCSK9靶向降LDL-C疗法。固定剂量的口服联合疗法，如胆固醇酯转移蛋白抑制剂与依折麦布联合使用，可将LDL-C水平降低约48%[100]；不过，这类疗法仍需每日服药，因此容易受到长期用药依从性问题的影响，而他汀类药物的用药依从性往往低于60%[101]，这可能会削弱其长期平均降LDL-C的效果。新兴的口服PCSK9抑制剂，如laroprovstat（AZD0780）、enlicitide decanoate（MK-0616），通过在PCSK9合成之后发挥作用，阻断PCSK9与LDLR的结合，从而阻止LDLR的降解，无论循环中的PCSK9来自何处都能起到这一作用[7]。在两项III期随机、安慰剂对照试验中，enlicitide在与他汀类药物联合使用时，可使LDL-C水平降低约60%，且耐受性良好[102]、[103]。在一项II期试验中，laroprovstat可使LDL-C水平降低约50%，并且可以与他汀类药物联合使用[104]。口服疗法在便利性和成本方面可能具有优势，但能否因其能更稳定地降低LDL-C水平而弥补其较高的成本，目前尚不确定。未来的心血管结局试验将有助于解答这一问题，不过对照组中他汀类药物的依从性差异可能会削弱所观察到的LDL-C水平差异。由于inclisiran能够持续降低LDL-C水平且不受用药依从性影响，它或许能提高患者整体的LDL-C控制水平，进而带来超出单纯降LDL-C预期之外的益处。

除了现有的疗法之外，还有几种正在研发的PCSK9靶向药物有望进一步拓展治疗选择。recaticimab是一种长效PCSK9单抗，每8至12周注射一次，在III期研究中，无论是单独使用还是与他汀类药物联合使用，均可将LDL-C水平降低约50%，联合使用时的降脂效果甚至可达62%[105]、[106]。此外，对于那些已经接受稳定降脂治疗至少一个月的家族性高胆固醇血症患者，recaticimab还能使其LDL-C水平下降54.4%[107]、[108]。第三代PCSK9抑制剂lerodalcibep已于2025年12月获批，可用于降低具有较高心血管风险的高胆固醇血症成人患者的LDL-C水平，其中包括家族性高胆固醇血症患者[109]、[110]。这是一种基于黏附素的重组融合蛋白，设计为每月自我给药一次，在室温下稳定性良好，其降低LDL-C的效果与PCSK9单抗相当[109]、[110]。疫苗也被视为抑制PCSK9的潜在方法[111]，一种基于肽的疫苗（VXX-401）在动物模型中显示出30–40%的LDL-C降低效果，目前正在进行一期安全性和免疫原性试验（NCT05762276）[112]。利用CRISPR技术进行基因编辑的方法在高胆固醇血症治疗方面也展现出前景，VERVE-101的Heart-1一期b试验显示，对于患有家族性高胆固醇血症且已有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，该药物可带来剂量依赖性的LDL-C降低效果，最高可达55%，不过也有报告指出存在包括严重心血管事件在内的安全问题[113]。另一种新一代药物VERVE-102在针对35名患有家族性高胆固醇血症或早发冠状动脉疾病的患者的期一试验中取得了令人鼓舞的初步结果，单次给药后即可实现剂量依赖性且持久的PCSK9降低效果（最高达88%）和LDL-C降低效果（最高达62%），且未观察到剂量限制性的毒性反应[114]。YOLT-101（YolTech Therapeutics公司开发）这种PCSK9碱基编辑疗法的期一递增剂量试验也表明，对于正在接受低强度他汀治疗的家族性高胆固醇血症患者，该疗法可带来剂量依赖性的循环PCSK9和LDL-C降低效果[115]。

结论
Inclisiran是一种针对PCSK9合成的新型siRNA疗法，它在多种患者群体中均展现了强劲且稳定的LDL-C降低效果，这些患者包括那些有较高动脉粥样硬化性心血管疾病风险的人群，以及那些尽管已接受最大耐受剂量的他汀治疗但仍无法达到LDL-C目标值的家族性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症和纯合子家族性高胆固醇血症患者。该疗法还在急性冠状动脉综合征发作后的早期阶段进行了测试，结果显示在发病后不久开始使用该疗法可快速且持续地降低LDL-C水平。总体而言，该疗法表现出了良好的治疗效果。

作者贡献
Seyed Saeed Tamehri Zadeh：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，概念设计。Federica Fogacci：撰写——审阅与编辑。Farzad Hadaegh：审阅与编辑。

利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢
无。