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摘要
胰腺导管腺癌的特点是存在频繁的KRAS突变，这些突变会激活MAPK通路，从而推动胰腺导管腺癌的发展。在本研究中，我们通过代谢组学、脂质组学以及同位素追踪实验，研究了ERK抑制后胰腺导管腺癌的代谢脆弱性。ERK抑制能够促进脂质转化和脂肪酸氧化，同时抑制胰腺导管腺癌细胞中的糖酵解、葡萄糖氧化以及谷氨酰胺代谢。此外，ERK抑制导致的脂质转化增加和脂肪酸氧化主要是由脂质吞噬作用引起的，而非细胞质中的脂解作用。转录因子TFEB的核转移及其活性的增加会诱导脂质吞噬作用以及由此带来的脂肪酸氧化。药物抑制脂肪酸氧化与KRASG12D/MEK/ERK抑制剂联合使用，可协同抑制胰腺导管腺癌细胞系和类器官的生长。这种组合疗法能够减轻肿瘤负荷，并提高原位细胞系及患者来源的异种移植胰腺导管腺癌模型的生存率。总体而言，本研究为理解KRAS信号通路抑制产生的代谢耐药性机制提供了依据，同时也表明脂肪酸氧化是KRAS信号通路抑制后的一种代谢脆弱点，可作为一种有效的治疗靶点用于治疗胰腺导管腺癌。
意义：
利用针对KRAS通路的抑制剂治疗胰腺癌，可以通过增强脂质吞噬作用和脂肪酸氧化来改变细胞的代谢状态，进而使肿瘤对KRAS信号通路抑制更敏感。
