打开图表查看器
摘要
肿瘤微环境通过动态的肿瘤与基质之间的相互作用，对胰腺导管腺癌的发病机制起着重要作用。在本研究中，我们发现ATM基因缺陷的肿瘤上皮会以基因型特异性的方式重塑肿瘤微环境，从而增强癌症的侵袭性。在经过基因工程改造的小鼠模型、胰腺星状细胞与癌症相关成纤维细胞的共培养系统、单核多组学分析以及人类胰腺导管腺癌模型中，ATM丝氨酸/苏氨酸激酶功能的丧失会导致成纤维细胞独立于p53状态而向αSMA+肌成纤维细胞分化。这些肌成纤维细胞又会进一步促进癌症的侵袭性和化疗耐药性。从机制上来看，ATM基因缺陷会增加活性氧的产生以及收缩信号传导，进而提升TGFβ1的分泌水平。通过药物抑制TGFβ的作用，可以逆转肌成纤维细胞的分化，提高肿瘤对化疗的敏感性，并抑制小鼠和人类ATM基因缺失模型中的肿瘤进展。这些研究结果表明，ATM基因缺陷的肿瘤可通过TGFβ信号通路形成有利于癌症发展的微环境，同时也表明同时针对肿瘤的内在缺陷和外在环境弱点是一种具有前景的精准肿瘤治疗策略。
意义：
在ATM基因缺陷的胰腺癌中，TGF-β驱动的肌成纤维细胞样基质分化会形成具有基因型特异性的肿瘤微环境，这为治疗提供了可靶向的靶点，同时也凸显出在胰腺癌治疗中需要综合考虑上皮细胞的基因型特征和基质环境的重要性。
