一种GCLC抑制剂可增强在SMARCB1缺乏的横纹肌样瘤中抑制谷胱甘肽代谢途径的抗肿瘤效果，现已可购买

《Cancer Research》：A GCLC Inhibitor Enhances the Antitumor Efficacy of Glutathione Metabolic Pathway Inhibition in SMARCB1-Deficient Rhabdoid Tumors Available to Purchase

　　

摘要

恶性横纹肌样瘤和上皮样肉瘤以SMARCB1基因缺失为特征，属于侵袭性癌症，目前有效治疗方法有限，因此亟需开发新的治疗策略。本研究探讨了针对谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）的抑制剂在应对这类难治性恶性肿瘤中的治疗效果及作用机制。在小鼠肿瘤异种移植模型中，GCLC抑制剂GCLCi0（ONO-6428513）和GCLCi1（ONO-7068506）对SMARCB1缺失的癌细胞表现出高度的选择性及强大的抗肿瘤效果，其疗效优于现有药物。GCLC抑制剂的作用会导致细胞内谷胱甘肽（GSH）水平下降、活性氧增加以及脂质过氧化加剧，进而引发铁死亡。SMARCB1缺失的细胞中SLC7A11基因表达降低，这导致细胞基础GSH水平偏低，从而更容易受到GCLC抑制剂的影响。当GCLC抑制剂与针对GSH合成途径的药物联合使用时，尤其是SLC7A11抑制剂和谷氨酰胺酶抑制剂泰拉格伦斯塔特联合应用时，可产生显著的协同效应。在小鼠肿瘤异种移植模型中，GCLC抑制剂与泰拉格伦斯塔特联合使用的抗肿瘤效果优于单独使用任一药物，且耐受性良好。这些研究结果凸显了SMARCB1缺失的癌症中GSH代谢途径的脆弱性，表明GCLC抑制剂可能是一种具有前景的治疗选择。本研究为开发针对SMARCB1缺失癌症的有效治疗策略提供了临床前依据，包括联合疗法，同时也为未来的转化应用研究奠定了基础。

意义：

GCLC抑制剂利用SMARCB1缺失细胞中谷胱甘肽水平较低的特点，选择性诱导铁死亡，并且与谷氨酰胺酶抑制剂具有很强的协同作用。

数据可用性

本研究生成的原始RNA-seq数据已公开保存在NCBI GEO数据库中（RRID：SCR_005012），访问编号为GSE317224。TTC1240细胞系的ChIP-seq、ATAC-seq和RNA-seq数据则分别保存在NCBI GEO数据库中，访问编号分别为GSE90634（31）、GSE113042（4）和GSE124903（30）。突变、染色体结构变异以及基因表达数据则来自CCLE数据库，并从DepMap网站下载[RRID：SCR_017655；数据版本23Q2，(http://www.depmap.org/)]。本研究生成的数据可应相应作者的要求提供。