综述：EFEMP1与TIMP3的相互作用及其与年龄相关性黄斑变性发病机制的关联

《Ophthalmology Science》：Interactions between EFEMP1 and TIMP3 and relevance to age-related macular degeneration

　　

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）仍是西方人群不可逆盲的首要病因，目前针对以玻璃膜疣（drusen）堆积及视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）萎缩为特征的干性AMD尚无获批疗法。本综述通过比较健康衰老、AMD发病机制及Doyne蜂窝状视网膜营养不良——一种因表型表现相似而被用作AMD替代模型的单基因遗传病——探讨布鲁赫膜（Bruch’s membrane）的细胞外基质改变。研究人员聚焦于含表皮生长因子样细胞外基质蛋白1（epidermal growth factor-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1, EFEMP1）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）、组织金属蛋白酶抑制因子3（tissue inhibitor of metalloproteinases-3, TIMP3）及补体因子的关键相互作用，解析其在细胞外基质稳态破坏中的作用。健康衰老过程中，氧化应激与废物清除效率下降驱动基质渐进性重塑及低级别炎症；AMD由补体与细胞外基质基因的多基因风险变异联合环境应激因素共同导致，引发加速的基质功能障碍与慢性补体激活；Doyne蜂窝状视网膜营养不良中，EFEMP1 R345W突变通过损害蛋白分泌、异常基质堆积及补体失调导致疾病快速进展。分析表明，EFEMP1-TIMP3复合体形成可能是AMD与Doyne蜂窝状视网膜营养不良中玻璃膜疣形成的共同临界阈值事件。AMD发病机制历经数十年累积性损伤逐步发展，而EFEMP1突变将类似病理改变压缩至30–40年，提示该突变是基质稳态破坏的重要危险因素。阐明这些共享机制为治疗靶点探索提供了依据，包括补体抑制、基质金属蛋白酶调控及EFEMP1靶向干预。研究人员建议持续将Doyne蜂窝状视网膜营养不良作为识别AMD疗法的有价值模型。

1. 1.
   引言
   年龄相关性黄斑变性（AMD）是西方世界不可逆盲的首要病因，其更常见的干性形式以玻璃膜疣堆积及视网膜色素上皮（RPE）进行性萎缩为特征，目前尚无获批疗法。由于AMD为多因素疾病且受衰老显著影响，研究表型相似的单基因病是阐明其发病机制的重要策略。Doyne蜂窝状视网膜营养不良（又称Malattia Leventinese）即为此类替代模型，患者出现的玻璃膜疣样沉积物及结构改变与AMD高度相似。本综述旨在通过聚焦布鲁赫膜内的细胞外基质过程，明确上述疾病实体的重叠机制，比较健康青年与老年个体、AMD患者及Doyne蜂窝状视网膜营养不良患者的细胞外基质稳态特征，以识别共享机制与疾病特异性差异。
2. 2.
   健康细胞外基质稳态
   布鲁赫膜是位于RPE与脉络膜毛细血管之间的五层无细胞细胞外基质，主要由胶原蛋白（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型）、弹性蛋白、蛋白聚糖及糖蛋白组成，构成动态微环境，调控视网膜与脉络膜间的营养物（葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、离子、水）、代谢物及信号分子双向转运。其通透性与组成随年龄及疾病发生改变，影响分子运输。布鲁赫膜通过形成屏障阻止多数补体因子从脉络膜进入视网膜，实现眼内补体激活与调控的区域化，这一屏障功能对维持免疫豁免及防止不适当的补体介导视网膜组织损伤至关重要。RPE负责吞噬脱落的光感受器外节，这一过程对光感受器更新及视网膜稳态不可或缺，同时RPE分泌多种蛋白，包括基质金属蛋白酶（MMPs）、组织金属蛋白酶抑制因子（TIMPs）、含表皮生长因子样细胞外基质蛋白1（EFEMP1，又称fibulin-3）及补体因子，调控细胞外基质周转与局部免疫反应。EFEMP1的精确生理功能尚未完全明确，虽非经典细胞外基质结构蛋白，但参与多种情境依赖性蛋白互作，在细胞外基质稳态与结构完整性维持中发挥作用。关于EFEMP1的表达模式存在争议：部分研究认为其不在RPE或布鲁赫膜表达，仅局限于神经纤维层与光感受器；更精细的分析显示RPE及视网膜周边部的内、外核层均有EFEMP1表达，越靠近中心凹，外丛状层表达增加，而RPE表达反而降低。RPE细胞碎片（包括脂褐素及其他代谢产物）经细胞外基质扩散至脉络膜，而脉络膜毛细血管的营养与氧气反向扩散以支持RPE与光感受器，细胞外基质的选择性通透是视网膜健康的关键决定因素，其功能异常可导致废物清除障碍、沉积物堆积及视网膜疾病进展。细胞外基质稳态由MMPs与TIMPs共同调控，二者控制基质周转与重塑：TIMP-3是唯一能结合细胞外基质内糖胺聚糖的TIMP成员，这一结合特性对其调控基质蛋白水解与组织稳态具有重要意义。健康个体的MMPs与TIMPs维持在低水平，保障组织完整并防止过度细胞外基质降解；其调控失衡（MMP活性改变或TIMP表达异常）参与AMD等退行性疾病的发病。补体因子在健康细胞外基质中参与免疫监视、稳态维持及凋亡细胞与碎片的静默清除，其活性受严格调控以避免过度炎症与组织损伤；补体蛋白（如C3）及调节因子（如补体因子H，complement factor H, CFH）结合基质成分，帮助区分自身与非自身，促进改变或损伤的宿主材料清除而不触发促炎反应，补体激活通常受内源性调节因子（包括CFH）限制，CFH结合细胞外基质配体并抑制替代途径，保护健康组织免受补体介导损伤。目前对细胞外基质周转的确切调控机制及其随年龄与疾病的变化仍认识不足，基质片段如何影响进一步重塑与炎症仍存在争议，其在包括黄斑变性在内的眼病中的精确作用仍有待阐明。
3. 3.
   衰老
   衰老过程中的细胞外基质重塑以氧化应激与废物清除效率下降驱动的基质成分堆积与交联为特征，胶原蛋白、弹性蛋白、晚期糖基化终产物、硫酸乙酰肝素及富含脂质的碎片堆积导致基质增厚。氧化应激诱导细胞外基质蛋白（包括胶原蛋白与弹性蛋白）翻译后修饰与片段化，增加基质硬度并损害细胞互作；视网膜的光氧化环境是氧化修饰的重要来源。年龄相关的RPE与脉络膜毛细血管功能减退导致废物清除效率下降，使细胞碎片与脂质滞留于布鲁赫膜内。随年龄增长，液压传导率降低，达到阈值后细胞外基质的有效运输受阻，阻碍营养与氧气转运并促进RPE下沉积物形成；晚期糖基化终产物与交联蛋白的堆积进一步硬化基质，加剧转运缺陷并促进慢性炎症，交联增加还通过削弱基质收缩舒张能力损害自清洁机制。MMPs（尤其是MMP-2与MMP-9）活性随衰老降低，限制基质周转并促进异常细胞外基质堆积；活性MMPs被捕获于细胞外基质中无法发挥正常功能，无活性MMPs的量随年龄与布鲁赫膜厚度增加而上升，激活不足源于前体MMP或其激活剂越来越多地结合细胞外基质并被隔离，脱离游离前体MMP池，且MMP激活剂本身也发生氧化改变。MMP活性降低导致基质成分堆积与细胞外基质增厚，黄斑区MMP-2活性降低可能解释为何该区域液压传导率下降更显著、重塑更多且沉积物主要形成于此。活性TIMP3同样结合于重塑的细胞外基质中，局部增强其对MMPs的抑制作用，导致基质成分与RPE细胞碎片局灶性堆积。MMP/TIMP复合物调控失衡损害胶原蛋白与弹性蛋白降解，促进病理性沉积物持续存在。随年龄增长，EFEMP1表达增加，导致羧酸酯酶1（carboxylesterase 1, CES1）下调，而CES1对胆固醇外流至关重要，进而引起脂质堆积并促进沉积物形成。随基质成分堆积，高温需求A丝氨酸肽酶1（high-temperature requirement A serine peptidase 1, HTRA1）表达上调，HTRA1可切割基质成分与EFEMP1，对维持组织完整性具有重要意义，且其在黄斑区的表达低于周边部。氧化修饰的RPE碎片与细胞外基质蛋白堆积未被清除，触发低级别炎症状态，这些沉积物招募免疫细胞，后者被困于日益增厚僵硬的细胞外基质中，导致免疫效率下降与氧化应激防御机制减弱。补体成分（尤其是C3及其片段C3b）结合这些改变的细胞外基质结构，通过tick-over机制激活补体替代途径；C3的异常结合还可能阻碍其与CFH的互作，降低补体抑制并促进慢性补体激活。衰老过程中VTN基因表达增加导致玻连蛋白（vitronectin）在细胞外基质中积累，进一步放大持续性低级别炎症环境。综上，氧化应激、废物清除效率下降及细胞外基质成分的渐进性堆积与交联共同损害基质运输、促进RPE下沉积物形成并诱发低级别炎症。
4. 4.
   年龄相关性黄斑变性
   AMD是老年人不可逆视力丧失的首要病因，虽未鉴定出单一致病突变，但全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）已发现多个参与细胞外基质维持与免疫调控的基因存在高风险变异，包括HTRA1、CFH、TIMP-3、MMP-9、MMP-2、C3、补体因子B（complement factor B, CFB）、补体因子I（complement factor I, CFI）、VTN等，GWAS荟萃分析一致显示AMD风险变异在这些通路中富集，凸显其多基因与多因素性质。HTRA1：10q26位点的主要AMD相关多态性影响HTRA1，研究结果存在分歧——部分研究显示风险等位基因导致HTRA1过表达，引起EFEMP1异常切割与过度细胞外基质片段化，未有效切割的基质蛋白可能进一步上调HTRA1，形成细胞外基质损伤的自我强化循环；其他研究则认为该多态性降低HTRA1表达，提示补充HTRA1或可恢复细胞外基质稳态；该变异还与线粒体超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2, SOD2）下调相关，增强氧化应激。CFH：CFH高风险变异与HTRA1共同贡献AMD最大遗传度，CFH Y402H多态性损害CFH及其剪接变体FHL-1与细胞外基质中硫酸乙酰肝素的结合，降低局部补体抑制，促进慢性替代途径激活与炎症；AMD中重组CFH与EFEMP1及年龄改变的基质成分结合亲和力增加，促进EFEMP1–CFH复合物形成，该类复合物在玻璃膜疣中丰富但视网膜周边少见；当CFH被隔离于细胞外基质时，其调控补体激活的能力下降，进一步驱动局部补体失调与玻璃膜疣形成；值得注意的是，野生型CFH易被HTRA1切割，而AMD相关突变CFH抵抗此过程，导致其在细胞外基质中积累并参与基质周转缺陷。TIMP3：AMD相关TIMP3变异增加其与EFEMP1的结合亲和力，可能促成阻碍布鲁赫膜扩散的分子屏障；在重塑或纤维化细胞外基质中，TIMP3被胶原蛋白隔离，导致局部浓度升高并过度抑制MMPs，减少细胞外基质降解并促进进一步基质堆积，参与AMD中布鲁赫膜的增厚与通透性下降；改变的TIMP3还增加与玻连蛋白（炎症促进蛋白）及其他免疫反应性配体（如羧乙基吡咯、白蛋白、α-1抗胰蛋白酶）的结合，进一步促进局部免疫激活与基质周转障碍。MMPs：MMPs（尤其是MMP-2与MMP-9）的多态性通过改变酶活性与调控增加AMD易感性；AMD中活性MMP-2与MMP-9水平降低，源于遗传变异与前体MMP及高分子量MMP复合物在细胞外基质中的隔离增加，限制其激活与蛋白水解功能，其与细胞起泡共同堆积进一步限制可用于基质降解的活性MMP池；布鲁赫膜中活性MMP-2在周边部可检测到，但在玻璃膜疣内缺失，而无活性形式在黄斑区堆积，导致局部细胞外基质周转受损及基质成分与细胞外沉积物进行性堆积，这种区域性蛋白水解活性降低导致碎片与脂质清除效率下降，促进玻璃膜疣形成与AMD进展。结构细胞外基质基因：fibulin-5与fibulin-6的改变通过破坏细胞外基质结构、促进病理性沉积物形成参与AMD；fibulin-5突变与异常弹性生成及RPE下基底沉积物、玻璃膜疣堆积相关，导致布鲁赫膜增厚与通透性下降，损害营养与废物交换并促进疾病进展；fibulin-6参与细胞外基质组装与维持，其改变亦观察到类似变化。胆固醇外流相关基因：载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）与ATP结合盒转运蛋白A1（ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1）通过调控脂质处理与炎症信号影响AMD；APOE变异改变布鲁赫膜中富含胆固醇的脂蛋白组成与沉积，增加玻璃膜疣形成与视网膜变性风险；ABCA1缺乏损害RPE细胞的胆固醇外流，导致细胞内脂质堆积、局部炎症及加速的视网膜变性，促进免疫细胞招募与激活，进一步放大慢性炎症与补体激活。其他补体相关基因：除CFH外，C3与CFB的高风险变异通过促进视网膜与脉络膜毛细血管内过度补体激活与慢性炎症增加AMD易感性；C3与CFB变异增强补体活性，导致C3b与膜攻击复合物形成增加，驱动局部组织损伤、内皮细胞丢失及光感受器变性；补体因子I（CFI）在CFH等辅因子存在下灭活C3b，防止过度补体激活，其高风险变异通过数量或质量缺陷参与AMD发病。EFEMP1：虽未发现明确与AMD相关的EFEMP1编码变异，但EFEMP1上游1.5 Mb处的拷贝数变异与疾病相关，可能影响调控EFEMP1表达的反式元件；EFEMP1 D49A突变特异性与AMD的角膜玻璃膜疣亚型相关。衰老视网膜组织的慢性氧化应激通过诱导蛋白错误折叠与分子间交联参与AMD发病，破坏细胞外基质完整性并触发补体激活；氧化应激修饰的蛋白与改变的细胞外基质结构作为补体识别配体，直接激活补体替代途径并放大局部炎症；慢性补体激活进一步损伤RPE与脉络膜毛细血管，加剧缺氧并促进额外氧化损伤，形成氧化应激、细胞外基质病变与补体介导炎症的循环，最终导致玻璃膜疣形成与进行性视网膜变性。除补体与细胞外基质相关基因（如CFH、C3、HTRA1、TIMP3）的遗传变异效应外，慢性氧化应激通过促进蛋白错误折叠、细胞外基质降解障碍与持续性补体激活，协同驱动AMD发病机制，这一多因素互作构成AMD的进展性特征，凸显同时靶向氧化应激与补体通路的治疗策略重要性。早期AMD中，MMP-2因衰老、应激与炎症而过表达，过度切割EFEMP1，导致异常细胞外基质重塑并形成黏性EFEMP1片段，吸引补体因子；异常细胞外基质结合活性补体C3，导致过量C3b沉积与替代途径慢性激活，促进布鲁赫膜基底沉积物形成与局部炎症；此背景下MMP-2活性增加加剧细胞外基质周转缺陷，促进基质成分与EFEMP1片段生成，后者作为损伤相关分子模式进一步驱动补体激活与无菌性炎症。随患者年龄增长，细胞外基质变得更硬、通透性更低；尽管MMP-2表达增加，但因被隔离于高分子量复合物且激活效率下降，其在衰老基质中的有效性降低，导致EFEMP1片段清除障碍与玻璃膜疣进一步堆积；这种年龄相关的MMP-2活性下降限制基质周转，促进黏性EFEMP1片段与补体因子积累，使沉积物形成与炎症的循环持续存在。
5. 5.
   Doyne蜂窝状视网膜营养不良
   EFEMP1基因的p.R345W突变导致Doyne蜂窝状视网膜营养不良，该突变最早由Robert Doyne于1899年描述，其破坏RPE细胞分泌通路中的二硫键形成，导致EFEMP1正确折叠障碍，分泌效率下降并滞留于内质网（endoplasmic reticulum, ER）；EFEMP1异常积累导致玻璃膜疣形成，后期出现RPE与外光感受器萎缩，这是该病的标志性表现；EFEMP1缺乏则导致角膜变薄与血管化程度增加。沉积的EFEMP1通过多种机制影响细胞外基质生物学：（a）未折叠蛋白反应（unfolded-protein response, UPR）与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）上调：错误折叠的EFEMP1触发内质网应激与UPR，增加VEGF产生并促进脉络膜新生血管形成；（b）胆固醇外流受损与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）通路抑制：突变EFEMP1下调CES1，减少胆固醇外排并导致脂滴积累，同时过度抑制EGFR信号，通过下调特异性蛋白1（specificity protein 1, SP1）转录因子进一步抑制CES1，脂质构成玻璃膜疣的主要成分；（c）补体激活与C3b沉积：含突变EFEMP1的异常细胞外基质结合补体因子C3，通过tick-over过程激活补体，导致替代途径慢性激活与过量C3b沉积，驱动基底沉积物与玻璃膜疣形成，C3对玻璃膜疣形成至关重要；（d）与TIMP3互作及MMP-2依赖的细胞外基质降解减少：EFEMP1与TIMP3互作，该复合物抑制MMP-2，降低细胞外基质周转并促进基质成分与RPE细胞碎片积累。EFEMP1积累降低布鲁赫膜的物质转运能力，慢性炎症、基质重塑障碍与代谢应激的共同作用最终驱动Doyne蜂窝状视网膜营养不良从玻璃膜疣向萎缩转变。EFEMP1 p.R345W突变是该病发生的必要条件但非充分条件，表型严重程度还需年龄相关氧化应激、环境应激因素与生活方式等其他因素共同参与疾病启动与进展；即使携带相同EFEMP1突变的个体，临床表型与进展也存在显著的家族内与家族间异质性，提示修饰因子发挥关键作用；玻璃膜疣形成与疾病起病通常始于中年，进展与年龄相关，表明年龄相关的细胞外基质改变（包括氧化应激与慢性炎症）是重要贡献因素；实验模型显示补体激活与免疫失调可调控疾病严重程度，进一步支持非遗传因素的作用；EFEMP1突变的纯合与杂合携带者表型一致。综上，EFEMP1突变单独不能完全决定Doyne蜂窝状视网膜营养不良的表型严重程度，年龄、环境应激与其他非遗传因素是疾病启动与进展的必要条件。
6. 6.
   相似性与差异
   比较年龄、EFEMP1突变与AMD导致的细胞外基质改变，可见多条通路改变存在相似性，但深入观察发现导致这些改变的机制与速度略有不同，这解释了为何表型相似但不完全相同。三种情况均存在细胞外基质重塑，扰乱稳态并导致RPE细胞碎片、细胞外基质蛋白与补体因子堆积；当修饰达到阈值时，细胞外基质稳态失调，玻璃膜疣开始形成。衰老过程中重塑缓慢，主要由氧化应激驱动的修饰介导，改变轻微且沉积物较小，聚集体不足以扰乱细胞外基质平衡以促进玻璃膜疣形成；AMD中，除氧化修饰外，还存在编码细胞外基质稳态蛋白与补体因子的基因高风险变异，吸烟等其他风险因素促进疾病进展，这些改变的累积达到阈值并触发玻璃膜疣形成；鉴于AMD为多基因多因素疾病，个体获得的修饰组合高度个体化，这解释了AMD存在不同亚型的原因；Doyne蜂窝状视网膜营养不良中，EFEMP1突变是玻璃膜疣形成的主要易感因素，其单独作用几乎足以导致玻璃膜疣形成，但由于存在眼间、家族内与家族间差异，仍需氧化应激或衰老带来的额外修饰才能触发玻璃膜疣形成；由于EFEMP1突变造成的稳态干扰已接近阈值，剩余可容纳的额外应激积累空间有限，因此患者表型高度均一。AMD的上述改变历经数十年逐步形成，而EFEMP1突变使疾病进展大幅加快，沉积物从儿童期或成年早期即开始形成，该突变可能是玻璃膜疣形成的关键危险因素，将疾病进展速度提前数十年，这种速度差异也可解释表型差异——环境有更多或更少的时间进行适应。所有情况下细胞外基质均增厚变硬，基质成分堆积源于胶原蛋白降解减少、交联增加及基质成分从RPE向脉络膜的跨基质转运受损；无活性MMPs被隔离于重塑的细胞外基质中，被捕获的活性MMPs丧失蛋白水解潜能，被捕获的活性TIMPs局部增强对MMPs的抑制作用，导致细胞外基质成分降解减少，液压传导率下降，损害跨基质转运；AMD中，MMPs、TIMP3与结构基质蛋白的高风险变异及氧化改变加剧这些变化；Doyne蜂窝状视网膜营养不良中，错误折叠的EFEMP1异常积累直接扰乱细胞外基质平衡、周转与跨基质转运。衰老过程中EFEMP1过表达，其在周边部积累，中心视网膜无表达，可被有效分泌与降解，不在该区域堆积；仅在疾病状态下才在黄斑区积累，AMD中其堆积于RPE下方与玻璃膜疣上方，Doyne蜂窝状视网膜营养不良中则分泌效率低下，堆积于RPE细胞内、下方及玻璃膜疣上方；两种疾病中EFEMP1均非玻璃膜疣的主要成分。AMD中HTRA1改变导致EFEMP1降解减少而积累，Doyne蜂窝状视网膜营养不良中则是R345W EFEMP1突变直接导致积累；鉴于健康衰老与疾病的这一差异，黄斑下EFEMP1积累及其与TIMP3的结合增加可能是点燃玻璃膜疣堆积的关键。HTRA1在健康衰老与黄斑变性中均有表达，除切割其他基质蛋白外，还可降解EFEMP1，其形成的黏性片段吸引补体因子，可能参与玻璃膜疣形成与替代途径慢性激活；HTRA1下调CES1，损害胆固醇外流，促进脂质堆积；改变的HTRA1切割EFEMP1能力下降，导致EFEMP1进一步积累。重塑与片段化的细胞外基质吸引补体因子与脂质，细胞碎片、氧化脂质与异常细胞外基质蛋白作为危险相关分子模式，C3结合改变的基质结构并通过tick-over过程激活，启动补体替代途径；健康衰老中替代途径激活处于低水平且受调控，女性补体激活水平低于男性；疾病中补体激活失调，AMD中CFH高风险变异降低补体抑制，导致替代途径慢性过度激活，改变的CFH与EFEMP1的结合亲和力高于野生型CFH；Doyne蜂窝状视网膜营养不良中C3与补体因子B上调，突变EFEMP1比野生型更易结合C3。RPE细胞碎片、细胞外基质蛋白片段与补体因子的互作共同驱动玻璃膜疣形成。玻璃膜疣可能形成于黄斑区而非周边视网膜，原因是黄斑区布鲁赫膜的非胶原蛋白与含蛋白碎片浓度更高、脂质沉积更多、年龄相关增厚更显著，共同促进大分子捕获并损害基质周转；这种区域性差异归因于黄斑独特的高代谢需求及光感受器与RPE的高密度，导致代谢产物与基质成分生成与沉积增加；此外，黄斑区布鲁赫膜经历更显著的衰老相关改变，如胶原蛋白交联增加、晚期糖基化终产物堆积及糖胺聚糖组成改变，均降低其通透性并促进碎片与基质物质滞留；非均质的结构与转运导致局灶性捕获；EFEMP1在黄斑区逐渐积累，而该区域正常情况下无EFEMP1表达，其与TIMP3在此处结合，增强细胞外基质物理屏障；衰老导致的基质金属蛋白酶活性下降（尤其在黄斑区）进一步限制沉积物清除，加剧其在黄斑区的堆积；另一种EFEMP1切割酶HTRA1在黄斑区的表达水平更低。
7. 7.
   治疗潜力
   目前英国尚未批准任何靶向细胞外基质改变的疗法用于AMD或Doyne蜂窝状视网膜营养不良，多项临床或临床前研究正在探索干预措施。两项临床研究靶向补体抑制，分别使用C3或C5抑制剂；靶向CFB的反义寡核苷酸、抗体与小分子药物正在研究中，部分已进入临床试验。一项研究采用激光治疗诱导RPE细胞微小损伤，当其他RPE细胞迁移至损伤部位修复时，释放活性MMPs。另一项研究补充三萜皂苷，显示其可改善布鲁赫膜转运并恢复光感受器敏感性，可能阻止或逆转AMD进展。多项研究尝试抑制MMPs或TIMPs，但未完全成功，这并不完全意外，因为MMPs与TIMPs可能对细胞外基质具有保护作用；相反，体外研究显示RPE特异性MMP-2补充、RAGE拮抗肽及sPLA₂-IIA小分子抑制剂可减少AMD中的玻璃膜疣形成。针对携带EFEMP1突变的患者来源RPE细胞，使用反义寡核苷酸靶向EFEMP1可降低细胞外基质沉积物。目前尚无针对Doyne蜂窝状视网膜营养不良的临床研究，鉴于疾病实体间的相似性，AMD测试的药物或可应用于该病；进一步研究细胞外基质改变有助于识别更多治疗靶点。
8. 8.
   结论
   综上，Doyne蜂窝状视网膜营养不良与AMD患者的细胞外基质改变具有相似性：EFEMP1突变是Doyne蜂窝状视网膜营养不良的主要驱动因素，而氧化应激与风险遗传修饰共同驱动AMD的发病机制；其中EFEMP1与TIMP3的互作可能是玻璃膜疣形成的关键节点。研究人员提出两种疾病的发病机制相似，但表型发展的速度不同：AMD的改变历经个体大部分生命历程逐步积累，而EFEMP1突变将类似病理改变压缩至30–40年，该突变可视作扰乱细胞外基质稳态、导致玻璃膜疣发生的重大危险因素，而AMD需要多次轻微损伤才能达到同等失衡程度；衰老是此类危险因素之一，其单独并不足以导致玻璃膜疣形成，仅引起沉积物与低级别炎症。为更深入理解AMD与Doyne蜂窝状视网膜营养不良的异同，有必要更详细地研究细胞外基质蛋白，分析其在不同年龄与应激条件下的表达；目前尚不清楚性别或血管改变是否影响Doyne蜂窝状视网膜营养不良的表型进展，这需要进一步研究。研究人员建议持续将Doyne蜂窝状视网膜营养不良作为AMD的疾病模型，研究这一单基因病可能有助于发现AMD的治疗靶点。