初治新生血管性年龄相关性黄斑变性患者接受玻璃体内注射Aflibercept、Faricimab、Brolucizumab及高剂量Aflibercept后脉络膜的结构性改变

《Ophthalmology Science》：Choroidal Changes After Intravitreal Aflibercept, Faricimab, Brolucizumab, and High Dose Aflibercept in Treatment-Na?ve Neovascular AMD

　　

目的(Purpose)：比较不同抗血管内皮生长因子(anti–vascular endothelial growth factor, VEGF)药物在初治新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration, nAMD)患者中完成加载期(loading phase)治疗后脉络膜结构性改变的差异。 设计(Design)：回顾性、单中心、观察性队列研究。 受试者(Subjects)：56只眼，来自56例初治nAMD患者。 方法、干预或检测(Methods, Intervention, or Testing)：患者接受连续3个月每月一次玻璃体内注射(intravitreal injection)阿柏西普(Aflibercept) 2 mg、阿柏西普 8 mg、布西珠单抗(Brolucizumab)或法瑞西单抗(Faricimab)。基线及3个月时采用扫源光学相干断层扫描(swept-source optical coherence tomography, SS-OCT)进行多模式成像。定量测量中心凹下脉络膜厚度(central choroidal thickness, CCT)及脉络膜血管指数(choroidal vascularity index, CVI)。分析各治疗组内及组间基线至随访期的改变，并对年龄进行校正。 主要结局指标(Main Outcome Measures)：加载期后中心凹下脉络膜厚度及脉络膜血管指数的变化。 结果(Results)：所有治疗组在3个月时CCT均显著减少（均p ≤ 0.006）。CCT平均减少量以布西珠单抗最大，依次为阿柏西普 8 mg、法瑞西单抗及阿柏西普 2 mg。年龄校正分析显示治疗药物对CCT变化有显著影响，且存在显著的治疗×年龄交互作用（F(3,48)= 6.24, p = 0.001, η2= 0.197）。CVI仅在阿柏西普 8 mg组显著降低（平均变化–4.9；p = 0.004），由管腔成分(luminal component)优先减少所驱动（p = 0.002）。布西珠单抗主要作用于基质成分(stromal component)（p = 0.006），CVI无显著改变。 结论(Conclusions)：抗VEGF治疗在初治nAMD加载期可诱导显著的脉络膜变薄。不同药物对脉络膜各分区产生不同的影响，提示药物特异性的脉络膜重构模式，可能受分子及药理学特性影响，值得进一步前瞻性研究明确其临床意义。

论文解读：《初治新生血管性年龄相关性黄斑变性患者接受玻璃体内注射Aflibercept、Faricimab、Brolucizumab及高剂量Aflibercept后脉络膜的结构性改变》

该研究发表于《Ophthalmology Science》。

一、研究背景

新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）是致盲的主要病因，其病理基础为血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A）过表达驱动黄斑部新生血管（macular neovascularization, MNV）形成。抗VEGF玻璃体内注射是目前标准治疗，常用药物包括阿柏西普（Aflibercept）2 mg、高剂量阿柏西普（Aflibercept 8 mg/Eylea HD?）、布西珠单抗（Brolucizumab/Beovu?）及法瑞西单抗（Faricimab/Vabysmo?，双特异性抗体同时靶向VEGF-A和血管生成素-2/angiopoietin-2, Ang-2）。既往研究表明抗VEGF治疗可致脉络膜变薄，但不同药物对脉络膜各解剖分区——即管腔区（luminal area, 血管成分）与基质区（stromal area, 含胶原、弹力纤维及间质细胞）——的影响是否存在差异尚不清楚。现有文献缺乏四种药物间的直接比较及脉络膜血管指数（choroidal vascularity index, CVI＝管腔面积luminal area/总脉络膜面积total choroidal area×100%）的分层分析。本研究旨在明确不同抗VEGF药物加载期（连续3次每月注射）后中心凹下脉络膜厚度（central choroidal thickness, CCT）及CVI的变化模式，并解析其对脉络膜管腔与基质成分的特异性影响。

二、关键技术方法

研究人员纳入2024年1月至2025年3月于Centre Ophtalmologique St Exupéry（法国）就诊的56例初治nAMD患者（56只眼），排除非AMD源性MNV、近视、炎性病变、厚脉络膜谱系病（pachychoroid disease spectrum）、明显黄斑萎缩及6个月内眼内手术史。患者按临床实际分配至四组：Aflibercept 2 mg（23眼）、Brolucizumab 6 mg（9眼）、Aflibercept 8 mg（10眼）、Faricimab 6 mg（14眼），均接受3次每月玻璃体内注射（加载期），基线及加载完成后1个月（即第3个月）行扫源OCT（SS-OCT, Topcon DRI OCT Triton）检查。CCT由内置软件自动测算，定义为ETDRS中心1 mm环内Bruch膜外缘至巩膜-脉络膜交界处的平均厚度。CVI计算采用ImageJ软件对中心凹水平B扫描勾画感兴趣区（ROI：RPE外缘至巩膜-脉络膜交界），经Niblack局部阈值二值化区分暗像素（管腔区LCA）与总面积（TCA），CVI＝LCA/TCA×100%；分别记录管腔面积和基质面积（基质面积＝TCA－LCA）。所有图像采集及分析由同一名经验丰富的视网膜专科医师完成，争议病例由第二名专科医师复核达成一致。统计学采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验分析各组自身前后变化，组间ΔCCT及ΔCVI比较采用ANOVA及ANCOVA（校正年龄），显著性水准α=0.05。

三、研究结果

受试者基线特征

四组间基线年龄（Aflibercept 2 mg组偏高，整体ANOVA p=0.03但Tukey两两比较无显著差异）、性别比、中心凹下脉络膜厚度（subfoveal CT, 约187～203 μm）、CVI（约28%～34%）及MNV分型（1型/2型/3型MNV）均无显著异质性，组间具有可比性。

视力与中心黄斑厚度（central macular thickness, CMT）改变

所有组BCVA（最佳矫正视力，Best-Corrected Visual Acuity，LogMAR）均有改善或维持，CMT（中心黄斑厚度）较基线显著下降（Aflibercept 2 mg p<0.001；Brolucizumab p=0.005；Aflibercept 8 mg p=0.04；Faricimab p=0.01），证实加载期有效控制了黄斑水肿与渗出。

CCT（中心凹下脉络膜厚度）变化

所有组3个月时CCT较基线显著下降：Aflibercept 2 mg由203±75.2 μm降至184.2±76.3 μm（p<0.001，ΔCCT均值－18.8±12.1 μm）；Brolucizumab由187.2±77.5 μm降至155.8±68.2 μm（p<0.001，ΔCCT均值－31.4±13.4 μm）；Aflibercept 8 mg由188.5±60.0 μm降至161.1±60.8 μm（p=0.006，ΔCCT均值－27.4±21.9 μm）；Faricimab由187.1±58.9 μm降至165.7±62.4 μm（p<0.001，ΔCCT均值－21.4±9.9 μm）。CCT减少幅度排序为Brolucizumab > Aflibercept 8 mg > Faricimab > Aflibercept 2 mg。ANCOVA校正年龄后，治疗药物对ΔCCT的主效应显著（F_(3,48)=6.465, p<0.001, η²=0.204），年龄本身亦为显著协变量（p=0.005），且治疗×年龄交互作用显著（F_(3,48)=6.24, p=0.001, η²=0.197），提示不同年龄患者对各药物的脉络膜变薄反应程度不同。基线CCT与ΔCCT无关（p=0.139）。

CVI（脉络膜血管指数）及管腔/基质成分变化

CVI在Aflibercept 8 mg组由33.7±6.5%降至28.7±8.3%（p=0.01），其余三组前后无统计学差异（Aflibercept 2 mg: 31.2→30, p=0.26；Brolucizumab: 27.9→27.9, p=0.98；Faricimab: 29.5→29, p=0.78），组间ΔCVI无显著差异（ANCOVA p=0.73）。分层分析显示：Aflibercept 8 mg组管腔面积显著缩小（p=0.002），基质面积变化不显著（p=0.32），提示其引起CVI下降源于优先缩减血管腔成分；Brolucizumab组基质面积显著缩小（p=0.006），管腔面积变化不显著（p=0.27），总脉络膜面积亦显著减小（p=0.01），因管腔与基质同步减缩比例相近故CVI保持不变；Aflibercept 2 mg与Faricimab组管腔及基质面积前后变化均未达到显著性。

四、讨论与结论总结（翻译研究结论部分）

本研究表明，所有评估的抗VEGF药物在初治nAMD加载期均可导致CCT显著减少，其中Brolucizumab引起的总体脉络膜变薄最显著。然而，各药物对CVI的影响存在差异，这为解读抗VEGF药物对脉络膜血管床的影响提供了关键依据。具体而言，Aflibercept 8 mg因其较高摩尔剂量(molar dose)及对VEGF的高结合亲和力，通过对脉络膜血管内皮细胞的选择性作用使管腔成分发生可测量的收缩。Brolucizumab因其极小的分子量可更深地渗透入脉络膜基质，在此水平促进液体吸收，表现为基质成分回缩而CVI不变。

脉络膜变薄伴CVI反应的分化表明，单个抗VEGF分子可能以不同方式影响脉络膜的血管与基质分区，这很可能反映了分子量大小、摩尔剂量及组织穿透力的差异。此外，不同抗VEGF药物对管腔与基质成分的不同作用也可能影响治疗后积液的吸收模式与效率。这种分区特异性反应在为以积液分布为主的患者制定个体化治疗时具有潜在临床参考价值。尚需进一步前瞻性研究明确这些不同脉络膜重构模式的长期临床意义。