《Ophthalmology Science》：Low Rates of Fibrosis in Eyes Treated with the Port Delivery Platform with Ranibizumab or with Monthly Ranibizumab in the Archway Trial
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目的：评估Archway新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）试验中出现纤维化的眼睛比例，该试验比较了每月雷珠单抗（ranibizumab）注射与通过雷珠单抗端口递送
目的：评估Archway新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）试验中出现纤维化的眼睛比例，该试验比较了每月雷珠单抗（ranibizumab）注射与通过雷珠单抗端口递送平台（Port Delivery Platform with ranibizumab, PDS）治疗（一种向玻璃体持续释放雷珠单抗的眼内植入物）在既往对抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）治疗有反应的眼睛中的疗效和安全性。
设计：Archway（NCT03677934）事后分析。
受试者：患者接受PDS 100 mg/mL固定24周补充交换（Q24W；n=248）或每月玻璃体腔雷珠单抗0.5 mg注射（n=167）。基于彩色眼底照相（color fundus photography, CFP）显示中心凹下纤维化/萎缩的患者被排除在试验之外。
方法：掩膜分级人员最初评估基线、第48周和第96周的CFP图像以判断视网膜下纤维化。如果CFP分级不确定，则使用谱域OCT（spectral-domain OCT, SD-OCT）扫描来确认或排除纤维化。两名分级人员评估图像；一名高级分级人员确认所有病例并仲裁分歧。使用深度学习SD-OCT图像分割量化视网膜下高反射物质（subretinal hyperreflective material, SHRM）体积。
主要结局指标：基线、第48周和第96周研究眼出现纤维化的比例。根据纤维化存在与否，从基线至第96周最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）的平均（95%置信区间）变化。
结果：在整个试验期间，两组（PDS Q24W、每月雷珠单抗）中眼睛出现纤维化的比例均较低（基线：5.4%、4.7%；第48周：7.2%、4.7%；第96周：7.7%、5.4%）。在基线CFP无纤维化的眼睛中，PDS Q24W组有2.4%（5/210）和每月雷珠单抗组有0.7%（1/141）在第96周出现纤维化。整个试验期间两组的SHRM体积均较低。在第96周，PDS Q24W组中出现纤维化的眼睛获得了3.2个早期治疗糖尿病视网膜病变研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS）字母（–2.0, 8.4；n=17），而每月雷珠单抗组则失去了–9.9个字母（–30.3, 10.6；n=8）。
结论：在基于CFP基线无纤维化的VEGF经治患者中，持续递送（PDS）和每月雷珠单抗的纤维化发生率均较低。PDS消除了每月注射的需要，代表了一种减轻治疗负担同时预防纤维化发展和维持视力的有用策略。
**论文解读：Archway试验中两种雷珠单抗给药方案的纤维化发生率分析**
**研究背景与问题**
新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）是导致老年人不可逆视力丧失的主要原因之一。抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）玻璃体腔注射是目前的标准治疗，但即使持续用药，纤维化作为伤口愈合反应仍导致永久性胶原沉积和瘢痕形成，引起视网膜结构破坏和视力损害。既往随机对照试验（如CATT、IVAN、HARBOR）显示，在2年治疗期内，纤维化发生率高达40%–50%，且长期队列研究（10年）中约60%–70%的眼出现纤维化。这些数据凸显了优化治疗策略、降低纤维化风险的迫切需求。Port Delivery Platform with Ranibizumab（PDS）是一种手术植入的眼内储库装置，可持续向玻璃体释放雷珠单抗，减少注射频率。III期Archway试验（NCT03677934）已证明PDS每24周补充交换（Q24W）与每月玻璃体腔雷珠单抗0.5 mg在视力终点等效，但纤维化的发生情况尚未深入分析。本研究旨在通过Archway试验数据的事后分析，评估持续给药（PDS）与每月注射两种方案下纤维化的发生率，并探讨其对视力的影响。论文发表在《Ophthalmology Science》。
**主要关键技术方法**
本研究为Archway III期试验的事后分析，纳入年龄≥50岁、nAMD诊断≤9个月、既往≥3次抗VEGF注射且有解剖和视力应答的患者，排除彩色眼底照相（CFP）显示中心凹下纤维化/萎缩者。关键方法包括：（1）多模态纤维化分级：由两名掩膜分级人员独立评估基线、第48周和第96周CFP图像，若分级不确定则借助谱域OCT（SD-OCT）确认；高级分级人员确认所有病例并仲裁分歧。（2）深度学习SHRM体积分割：基于AVENUE试验SD-OCT数据训练的U-Net算法，对Archway中所有可用的Spectralis SD-OCT 49线和97线容积扫描进行视网膜下高反射物质（SHRM）体积定量，区分定义明确与定义不明确的SHRM。样本队列来源为多中心Archway试验（PDS Q24W组222眼，每月雷珠单抗组148眼）。
**研究结果**
**患者流程**：96周时共370只眼有可评估的CFP和SD-OCT图像。其中32例（8.6%）CFP分级不确定，经OCT确认后，多模态定义纤维化共25眼（6.8%）。
**分级人员间可靠性**：两名掩膜分级人员在96周的一致性>98%，仅7例由高级分级人员仲裁。
**人口学与基线特征**：两组基线均衡，平均年龄约75岁，基线BCVA约75个ETDRS字母，nAMD诊断后平均5.5–5.9个月，既往平均5次抗VEGF注射。大多数眼为混合型或1型脉络膜新生血管（CNV）病变。
**纤维化随时间存在情况**：整个试验期间纤维化比例低，PDS Q24W组基线、48周、96周分别为5.4%、7.2%、7.7%；每月雷珠单抗组分别为4.7%、4.7%、5.4%。
**基线无纤维化眼在第96周出现纤维化**：基线无纤维化的眼中，PDS Q24W组有2.4%（5/210）和每月雷珠单抗组有0.7%（1/141）在第96周新发纤维化。
**第96周有无纤维化眼的BCVA**：PDS Q24W组中，有纤维化眼BCVA平均增加3.2个字母，无纤维化眼平均减少0.6个字母；每月雷珠单抗组中，有纤维化眼平均减少9.9个字母，无纤维化眼平均减少0.2个字母。但纤维化眼样本量小（PDS组17眼，每月组8眼），结果需谨慎解释。
**SHRM体积随时间变化**：基线时>60%的眼存在SHRM，但体积低。两组中定义不明确和定义明确的SHRM体积在96周内均较低且相似，定义明确的SHRM体积随时间略有下降。
**讨论总结与结论翻译**
研究人员在讨论中指出，本研究观察到的2年纤维化发生率（<8%）显著低于既往CATT、IVAN、HARBOR等试验（40%–50%），这可能与Archway入选标准有关：仅纳入对抗VEGF治疗有应答且排除中心凹下纤维化的经治患者，且治疗过程中无间断，避免了药物浓度波谷。PDS的持续给药和每月注射均维持了稳定的抗VEGF水平，降低了纤维化风险。尽管有纤维化的眼在每月注射组中视力有下降趋势，但样本量有限，不能进行直接统计比较。此外，SHRM体积极低且稳定，提示良好的病变控制。研究人员认为，PDS的安全性与其他眼内植入物相似。局限性包括纤维化眼数量少导致无法进行亚组分析、仅对96周有纤维化的眼追溯评估基线可能引入偏倚等。
**结论翻译**：总之，本Archway事后分析的结果表明，通过PDS向玻璃体持续递送雷珠单抗可能是一种控制病变活动、潜在最小化纤维化发展，同时无需每月注射负担而维持视力的有用策略。研究人员的研究结果为抗VEGF治疗期间纤维化的发病机制提供了一些见解，提示在基线无中心凹下纤维化的经治患者中，持续96周的抗VEGF治疗有助于随时间推移预防纤维化的发展。
