摘要
肝细胞癌是全球癌症死亡的主要原因之一，其特点为肿瘤内异质性、化疗耐药性以及有限的治疗手段。糖蛋白3（GPC3）是一种在约70%的肝细胞癌病例中过度表达、而在正常成人组织中不存在的肿瘤胎盘糖蛋白，因此成为抗体药物偶联物（ADCs）的理想靶点。为解决这一需求，研究人员开发了三种针对GPC3的特异性抗体：一种亲和力中等的全人源Mab-A（Kd=45.7 nM），能够识别位于GPC3膜区域远端的独特表位；一种亲和力较高的人源化Mab-B（Kd=8.84 nM），其靶标表位与几种已知治疗用抗体的表位相似；还有一种亲和力最高的双表位BpAb-AB（Kd=0.383 nM）。研究中使用了三种载荷物质进行偶联：duocarmycin SA（DUBA）、吡咯并苯二氮卓类化合物（PBD）二聚体以及deruxtecan（Dxd）。在由肝细胞癌细胞衍生的异种移植模型中，DUBA偶联物表现出不错的疗效，但效果不如其他偶联物；而PBD二聚体偶联物虽能强力抑制肿瘤生长，但由于存在剂量限制性的毒性，其治疗窗口较窄。Mab-B偶联物的疗效相对较低，且药代动力学表现也不尽如人意。相比之下，Mab-A-Dxd和BpAb-AB-Dxd ADCs则能实现持续的肿瘤消退，并且安全性良好。尽管Mab-A-Dxd的结合亲和力和体外活性较低，但由于其更强的肿瘤渗透能力、更长的作用时间以及较低的靶标介导的药物清除率，其在体内试验中的表现优于BpAb-AB-Dxd。该疗法的有效性还在基于患者来源的异种移植模型中得到了进一步验证。总体而言，经过优化的Mab-A-Dxd ADC具有较高的药物与抗体比例（DAR约10），同时还带有Fc段沉默突变，能够在肿瘤渗透、降低靶标介导的药物清除以及有效的GPC3介导药物递送之间实现良好平衡，有望成为治疗难治性肝细胞癌及其他表达GPC3的恶性肿瘤的候选药物。
