一家三级转诊中心中口腔疣状潜在恶性病变的恶性转化：一项回顾性队列研究

《Oral Oncology》：Malignant transformation of verrucous oral potentially malignant disorders at a tertiary referral centre: A retrospective cohort study

　　

克里斯托弗·普拉泰斯|莫莉·克拉克|保罗·汉金森|哈尼亚·马哈茂德|赛义德·阿里·库拉姆

英国谢菲尔德大学健康学院临床牙科系，谢菲尔德

摘要

研究目的

疣状增生是一种组织学特征，其恶性潜能尚不确定，可见于常规白斑病和增殖性疣状白斑病中。本研究比较了单灶性疣状增生与增殖性疣状白斑病的临床表现及恶性转化率，并探讨了基线特征是否能够预测恶性转化。

研究方法

本研究为回顾性队列研究，纳入了经组织学确诊的疣状增生患者，随访时间至少为5年。若病变为多灶性则归为增殖性疣状白斑病，若为单灶性则归为疣状增生。比较了两种疾病在临床病理特征上的差异。通过Kaplan-Meier生存分析、分层比值比以及时间依赖性Cox回归模型来评估其向口腔鳞状细胞癌的恶性转化风险。

研究结果

共有81名患者纳入研究，中位随访时间为121个月。其中21名患者出现与增殖性疣状白斑病相符的多灶性病变。患有增殖性疣状白斑病的患者更可能出现基线淋巴细胞带现象（p=0.007），但不存在基线口腔上皮异型增生或疣状结构（分别为p=0.003和p<0.001）。总体而言，有30.9%的患者发生了口腔鳞状细胞癌。在疣状增生患者中，26.7%出现了恶性转化，而在增殖性疣状白斑病患者中这一比例为42.9%。基线口腔上皮异型增生虽会增加早期恶性转化的风险，但会降低晚期风险（交互作用p=0.037），而基线淋巴细胞带现象则与晚期恶性转化存在显著关联（比值比15.37，p=0.003）。

研究结论

疣状口腔潜在恶性病变的恶性转化率高于常规白斑病。增殖性疣状白斑病在初期往往缺乏口腔上皮异型增生和疣状结构，这使得难以通过常规分级系统早期识别。淋巴细胞带现象可能是一种独立的晚期恶性风险标志物，有助于在仅依靠口腔上皮异型增生分级之外进一步细化风险分层。

引言

口腔鳞状细胞癌是全球范围内重要的健康问题，每年约有39万例新病例被诊断出来，五年死亡率接近50%，且发病率不断上升，地区间差异也十分明显[1]、[2]。患者的预后及治疗后的生活质量在很大程度上取决于诊断时的疾病分期，因此早期发现对改善治疗效果具有重要意义。因此，识别并监测那些具有临床特征的口腔潜在恶性病变，仍是早期发现口腔癌策略的核心内容[3]。

在各类口腔潜在恶性病变中，疣状病变在诊断和预后判断方面面临特殊挑战[4]。增殖性疣状白斑病被认为是恶性转化风险最高的口腔潜在恶性病变，其风险远高于常规白斑病和红斑病[5]。这类病变通常为多灶性，难以通过手术有效治疗，且复发率很高，许多患者会患上多发性口腔鳞状细胞癌[6]、[7]，约40%的患者会因该疾病死亡[8]。尽管如此，增殖性疣状白斑病仍然很难在早期被识别。初期病变可能较为隐匿且为单灶性，早期活检往往显示没有或仅有轻微的口腔上皮异型增生，从而掩盖了其潜在的恶性风险[9]、[10]。其常见的组织学特征包括明显的淋巴细胞带现象，这容易导致误诊为口腔扁平苔藓[11]、[12]、[13]。更为复杂的是，这类患者的风险特征往往不符合口腔鳞状细胞癌的典型特点，女性患者比例约为男性的两倍，且与烟草、酒精或高危人乳头瘤病毒之间也不存在明确的关联[14]。

一旦确诊为增殖性疣状白斑病，疣状增生这一典型的组织学特征通常会提示其具有较高的恶性风险。然而，疣状增生并非特异性表现，也会出现在反应性角化病、良性上皮增生以及常规白斑病中，因此单个疣状病变的预后意义仍不明确[15]。这种不确定性具有重要的临床意义：虽然有些疣状病变发展缓慢，但另一些则会进展为增殖性疣状白斑病或口腔鳞状细胞癌，而目前的口腔上皮异型增生分级体系在初期无法有效区分这些病变的发展路径[16]，从而导致监测和干预措施不够统一。

目前普遍认为，增殖性疣状白斑病的诊断需要结合临床特征和组织学特征进行综合判断，但不幸的是，该疾病的诊断标准尚未明确，尽管已有诸多提案提出[10]、[17]、[18]、[19]，却仍未形成统一的诊断标准。有些标准甚至允许将那些既非疣状也非多灶性的病变纳入诊断范围[10]，实际上，所有现有的诊断标准都可能被误用于其他类型的口腔潜在恶性病变，这也导致了不同研究中报道的恶性转化率存在较大差异[20]。由于这类病变的发展趋势往往较为持续，虽然可以通过回顾性方法进行诊断，但其作为诊断或预后指标的临床实用价值较低，因为一旦病变开始进展或变为恶性，就错过了早期进行风险分层和干预的最佳时机。

目前仍有必要进一步明确疣状口腔潜在恶性病变的临床表现及其恶性转化风险，同时探讨基线临床或组织学特征是否有助于对这类高风险但特征不明确的病变进行预后分层。本研究旨在比较单灶性疣状增生与增殖性疣状白斑病的临床表现，评估其恶性转化的相对风险，并确定基线临床或组织学特征是否与临床结局相关。

章节节选

队列构建

本研究是在现有研究伦理委员会批准的前提下开展的（编号18/WM/0335）。研究人员通过SNOMED编码从本地组织病理学数据库中筛选出“疣状增生”和“增殖性疣状白斑病”相关的病例。随后，由一名口腔颌面病理学家在不知晓研究结果的情况下独立审查苏木精-伊红染色切片，以确认组织学诊断。对于每一例病例，都会调取其临床记录，并结合相关资料对其病史进行详细分析。

描述性统计

共有81名患者被纳入分析范围（见表1），其中60名（74%）为单灶性疣状增生患者，21名（26%）为增殖性疣状白斑病患者。中位随访时间为121个月。患有增殖性疣状白斑病的患者随访时间更长，接受的活检次数也更多（分别为p=0.002和p<0.001）。在性别、初次活检时的年龄以及发现疣状结构时的年龄方面，两组患者之间没有显著差异。有46名患者（56.79%）有使用危险因素的记录，其中包括43名吸烟者，2名槟榔使用者。

讨论

这项回顾性队列研究进一步凸显了疣状口腔潜在恶性病变在诊断方面的难度。已确诊的增殖性疣状白斑病与疣状增生在组织学上完全相同，发病年龄也相近，患者通常没有使用危险因素的习惯，性别分布也并无明显差异。研究还表明，这两种疾病可发生在口腔黏膜的任何部位，且常常累及牙龈和颊黏膜。不过，两者在临床表现上可能存在一些细微差别，这些差别可为临床诊断提供参考。

结论

疣状口腔潜在恶性病变在生物学和临床特征上均属于一类独特的潜在恶性病变，其恶性转化风险较高，但在早期诊断时存在较大不确定性。即便没有传统的口腔上皮异型增生表现，识别出这类病变也有助于判断预后。虽然疣状结构并非增殖性疣状白斑病的敏感或特异性标志物，且很可能在初期就不存在，但我们的研究结果表明，若存在此类结构，仍可能对预后产生一定影响。

CRediT作者贡献说明

克里斯托弗·普拉泰斯：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，软件使用，资源获取，项目管理，方法设计，研究实施，资金筹集，正式分析，数据整理，概念构思。莫莉·克拉克：撰写——审阅与编辑，数据整理。保罗·汉金森：撰写——审阅与编辑，数据整理。哈尼亚·马哈茂德：撰写——审阅与编辑，研究指导，数据整理，概念构思。赛义德·阿里·库拉姆：撰写——审阅与编辑，研究指导，正式分析。

资金支持

本研究得到了英国国家健康与护理研究院学术临床奖学金的支持，同时还获得了英格兰皇家外科医学院牙科系与英爱口腔医学协会联合提供的研究资助。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了英国国家健康与护理研究院学术临床奖学金的支持，同时还获得了英格兰皇家外科医学院牙科系与英爱口腔医学协会联合提供的研究资助。