《Oral Oncology》：Efficacy of cetuximab-based regimens after immune checkpoint inhibitor failure in recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis
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背景 在复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）中，指导免疫检查点抑制剂（ICI）失败后治疗的证据有限。研究人员进行了一项系统综述与荟萃分析，以评估基于西妥昔单抗的二线治疗在此情况下的疗效。
方法 检索了PubMed、Web of Science
背景 在复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）中，指导免疫检查点抑制剂（ICI）失败后治疗的证据有限。研究人员进行了一项系统综述与荟萃分析，以评估基于西妥昔单抗的二线治疗在此情况下的疗效。
方法 检索了PubMed、Web of Science、Google Scholar和Cochrane Library，查找报告了2014年1月至2026年1月发表的关于ICI失败后含西妥昔单抗治疗结局的研究。对客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）进行了随机效应荟萃分析。
结果 纳入了14项研究，共411例患者。来自13项研究的404例可评估患者中，汇总客观缓解率（ORR）为47%（95% CI，37%-56%）。来自8项研究的271例患者中，汇总疾病控制率（DCR）为70%（95% CI，58%-80%）。汇总中位无进展生存期（PFS）为4.69个月（95% CI，3.30–6.67），汇总中位总生存期（OS）为10.71个月（95% CI，5.15–22.29）。探索性亚组分析显示，西妥昔单抗联合化疗的客观缓解率（ORR）数值上高于西妥昔单抗单药治疗；然而，该差异无统计学显著性，且疾病控制率（DCR）相当。
结论 基于西妥昔单抗的二线治疗在免疫检查点抑制剂（ICI）失败后显示出临床有意义的活性，但需要前瞻性研究来确定最佳的患者和方案选择。
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）约占所有头颈部恶性肿瘤的90%，一旦进展为复发或转移性（R/M HNSCC）阶段，中位总生存期（OS）仅为6至15个月，预后极差。2019年KEYNOTE-048试验确立了以程序性死亡受体-1（PD-1）免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的一线治疗标准（帕博利珠单抗单药或联合化疗），但约80%至90%的患者最终会出现疾病进展。目前二线治疗（如紫杉类或甲氨蝶呤）的客观缓解率（ORR）仅10%至15%，中位OS不超过9.6个月，且指南缺乏基于ICI失败后具体序贯方案的高级别证据。既往观察性研究提示，PD-1阻断可能增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），增加肿瘤对西妥昔单抗的敏感性，但数据多来自小规模回顾性研究，存在异质性。为填补这一治疗空白，研究人员开展了本系统综述与荟萃分析，旨在量化西妥昔单抗二线治疗在ICI失败后R/M HNSCC中的疗效。该论文发表在《Oral Oncology》。
关键技术方法方面，研究人员系统检索了PubMed、Web of Science、Google Scholar和Cochrane Library四大数据库，纳入2014年1月至2026年1月间发表的、报告ICI失败后接受含西妥昔单抗治疗的R/M HNSCC成人患者结局的研究。主要终点为ORR，次要终点为疾病控制率（DCR）、中位无进展生存期（PFS）和中位OS。采用随机效应模型进行荟萃分析，并利用Newcastle-Ottawa量表评估偏倚风险。同时进行了西妥昔单抗联合化疗与单药治疗的探索性亚组分析。样本来源涵盖亚洲（台湾、日本）、欧洲（西班牙、国际多中心）及北美（美国）等地区的14项研究，共纳入411例患者。
研究结果按照原文小标题总结如下：
**研究筛选与质量评估**：通过文献检索获得1107篇记录，经筛选后最终纳入14项研究（411例患者）。质量评估显示，纳入研究的Newcastle-Ottawa量表评分为6/9至7/9，整体中等偏上。
**患者基线特征**：汇总队列的平均年龄为64.8岁，78.6%为男性。原发部位以口腔（39.9%）和口咽（30.6%）最常见，93.8%的患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2。既往治疗史中，33.9%接受过手术，29.4%接受过化疗，21.7%接受过放疗，15%接受过放化疗。
**总体治疗活性**：通过随机效应荟萃分析，西妥昔单抗二线治疗在ICI失败后展现出显著临床活性，各研究间结果一致且异质性极低。
**客观缓解率（ORR）**：基于13项研究（404例可评估患者），汇总ORR为47%（95% CI 37%-56%），异质性极小（I2=0.7%）。
**疾病控制率（DCR）**：基于8项研究（271例患者），汇总DCR为70%（95% CI 58%-80%），异质性低（I2=0.5%）。
**按方案的探索性亚组分析**：西妥昔单抗联合化疗的汇总ORR为49%（95% CI 41%-58%），高于单药治疗的27%（95% CI 1%-92%），但组间差异无统计显著性（P=0.2352）。DCR方面联合组为68%（95% CI 49%-82%），单药组为70%（95% CI 0%-100%），差异无统计学意义。
**无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）**：6项研究报告了中位PFS，汇总估计值为4.69个月（95% CI 3.30-6.67）；4项研究报告了中位OS，汇总估计值为10.71个月（95% CI 5.15-22.29），异质性均较低。
**发表偏倚**：ORR的漏斗图及Egger回归检验未提示小研究效应（p=0.796），剪补法校正后汇总ORR为44.9%，与主要分析结果相似。其余终点因研究数量有限未进行正式发表偏倚检验，留一法敏感性分析显示主要结果稳定。
在讨论部分，研究人员指出：本研究汇总的ORR（47%）高于历史数据中ICI初治患者接受西妥昔单抗单药治疗（13%）或EXTREME方案一线治疗（36%）的报道，提示ICI治疗后可能通过重塑肿瘤微环境、增强ADCC等机制提高西妥昔单抗的疗效。但亚组分析中联合化疗ORR数值更高而DCR相似，可能受患者选择偏倚（联合组患者体能状态更佳）影响，不能直接证明联合方案具因果优越性。研究局限性包括：多数为回顾性研究，存在选择偏倚；“西妥昔单抗方案”涵盖不同联合用药（如紫杉醇、铂类等），异质性大；PD-L1状态、人乳头瘤病毒（HPV）/p16状态等重要变量报告不全，限制了亚组分析；OS分析仅基于4项研究，预测区间宽泛。最终结论部分翻译如下：在这项系统综述与荟萃分析中，基于西妥昔单抗的二线治疗在ICI失败后R/M HNSCC中展现出实质性的临床活性，汇总ORR为47%，DCR为70%，各研究间结果一致。这些发现强烈支持西妥昔单抗作为ICI后治疗中的临床相关选择，尤其适用于需要快速疾病控制的场景。探索性亚组分析显示西妥昔单抗联合化疗的ORR数值高于单药治疗，但差异无统计学意义，且DCR相似。鉴于现有数据的回顾性本质及治疗方案的异质性，需要前瞻性研究来界定最佳序贯策略并识别预测性生物标志物。
