综述：酮代谢在动脉粥样硬化与脑功能障碍交汇处的作用

《Pharmacological Research》：Ketone metabolism at the interface of atherosclerosis and brain dysfunction

　　

动脉粥样硬化与脑功能障碍通过血管炎症、内皮损伤及神经血管单元的区域性生物能量衰竭相互关联。酮体包括乙酰乙酸（acetoacetate, AcAc）与D-β-羟基丁酸（D-β-hydroxybutyrate, BHB），不仅是替代性氧化底物用于生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP），同时也是可调控细胞通路的重要生物活性信号分子。在动脉壁中，酮体能够改善内皮功能、减轻炎症反应，并促使巨噬细胞从促炎状态发生表型转变，这些变化预计将限制病变进展并增强斑块稳定性。在脑内，酮体在灌注不足或葡萄糖代谢受损的情况下充当替代性能量底物，同时通过线粒体及表观遗传机制增强突触韧性。酮代谢通过免疫代谢通路将血管炎症与脑能量代谢耦合，已成为一个多功能治疗靶点。然而，有效的临床转化需要制定个体化策略，充分考虑代谢与遗传异质性，这将使基于酮体的个性化干预成为心血管疾病与神经退行性疾病交汇领域的重要发展方向。本综述旨在系统总结从肝脏生酮到细胞利用的代谢改变相关证据，并阐明这些改变对血管功能与脑功能的潜在影响。

1. 1.
   引言
   动脉粥样硬化与脑功能障碍已不再被视为独立的器官水平疾病，而是属于同一脑血管连续体（cerebrovascular continuum）的相互关联表现，其病理过程涵盖动脉壁病变、慢性血管炎症、血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）破坏以及区域性能量短缺，这些因素逐步侵蚀认知完整性。多模态生物标志物分析显示，血管调节异常是晚发性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）最早可检测到的异常之一，且往往早于β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）与tau蛋白的蓄积。同时，BBB破坏作为认知障碍的另一早期生物标志物，独立于经典神经退行性标志物发挥作用。动脉粥样硬化负荷因此产生双重神经代价：一方面通过脑低灌注限制氧与底物的输送，另一方面通过全身及斑块内的免疫代谢激活维持炎症状态，最终汇聚于白细胞介素?1β（interleukin?1β, IL?1β）/NOD样受体家族pyrin结构域包含蛋白3（NLR family pyrin domain-containing 3, NLRP3）轴，该通路的因果作用已在动脉粥样硬化血栓事件中得到临床验证。低灌注、神经炎症与神经血管单元代谢不足共同构成连接动脉疾病与神经元脆弱性的互锁轴。
   酮体主要包括AcAc与BHB，主要在禁食、长时间运动或碳水化合物摄入受限时由肝脏合成，此时肝脏β-氧化增强，乙酰辅酶A（acetyl-CoA, Ac-CoA）进入生酮途径。酮体经血液循环运输后，通过单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporters, MCT）被肝外组织摄取并氧化生成ATP，脑组织亦在此列。值得注意的是，在衰老及早期AD患者中，脑酮体摄取能力相对保留，提示在葡萄糖利用受损时，酮体可作为支持脑能量代谢的生理途径。此外，肝脏转运机制对维持系统性酮体可用性至关重要，这凸显了在依赖酮症的干预策略中，肝脏输出通路的重要性。更为重要的是，酮体不仅是替代底物，还能参与受体、线粒体及染色质水平的信号转导，从而抑制血管与小胶质细胞的炎症反应，使其在多个节点上稳定内皮与BBB功能，引导巨噬细胞与小胶质细胞远离促炎状态，并在葡萄糖输送受限区域提供替代燃料，而非仅发挥单一器官的平行治疗作用。
   本综述系统总结了酮体生理学核心内容，包括肝脏生酮与输出、AcAc与BHB的细胞处理机制，并阐明这些基础过程如何与血管及神经生物学相互作用，从而为后续机制与转化研究奠定框架。
2. 2.
   生理性酮代谢
   2.1 肝脏合成、输出与系统性利用
   在碳水化合物摄入不足（如禁食、长时间运动或生酮饮食）状态下，肝脏β-氧化产生的Ac-CoA被导向生酮途径，生成AcAc与BHB并释放入血。线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2（3-hydroxy?3-methylglutaryl-CoA synthase 2, HMGCS2）与HMG-CoA裂解酶（HMG-CoA lyase, HMGCL）催化AcAc的生成，而3-羟基丁酸脱氢酶1（3-hydroxybutyrate dehydrogenase 1, BDH1）则在反映线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD⁺/NADH）氧化还原状态的反应中互变AcAc与BHB，较高的NADH有利于BHB形成。由于肝脏缺乏琥珀酰辅酶A：3-酮酸辅酶A转移酶（succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase, SCOT/OXCT1），无法代谢自身生成的酮体，因此将其保留供肝外组织利用。
   酮体的有效输出依赖肝细胞单羧酸转运蛋白，若输出受阻，生酮前体将转向甘油三酯合成，并降低禁食生存率，凸显肝脏转运在维持全身酮体可用性中的核心作用。进入循环后，酮体根据靶组织转运蛋白表达与氧化能力分布。心脏与骨骼肌可快速氧化酮体，且在心力衰竭等病理状态下摄取能力增强。在脑内，BBB及神经细胞上的MCT促进酮体进入与利用，该能力受发育阶段、禁食状态及代谢应激程度调节，并在衰老与早期AD中相对保留。BHB在肝外线粒体内由BDH1重新转化为AcAc，随后经SCOT（OXCT1）与硫解酶生成Ac-CoA，进入三羧酸（tricarboxylic acid, TCA）循环支持ATP生成，其对氧化代谢的贡献因组织类型和能量需求而异。

2.2 酮体的信号级联与表观遗传重塑

除作为氧化底物外，酮体还通过受体近端信号、线粒体/氧化还原调节及染色质重塑，重编程血管与神经组织的细胞状态。BHB激活免疫细胞（尤其是巨噬细胞）上的羟基羧酸受体2（hydroxycarboxylic acid receptor 2, HCAR2/GPR109A），降低环磷酸腺苷（cyclic AMP, cAMP）水平，启动抗炎程序，抑制核因子κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB）信号传导。BHB还可抑制NLRP3炎性体，阻断半胱天冬酶?1（caspase?1）活性及IL?1β/IL?18成熟，从而减轻髓系与小胶质细胞区的无菌性炎症。在突触水平，AcAc通过竞争别构激活剂氯离子，抑制囊泡谷氨酸转运蛋白，减少囊泡谷氨酸装载及兴奋性传递。BHB也被报道可拮抗游离脂肪酸受体3（free fatty acid receptor 3, FFAR3/GPR41）在交感神经元的信号，减弱丙酸诱发的活性及N型钙通道电流。

这些受体与突触效应与线粒体/氧化还原适应相汇合。酮体氧化提高NAD⁺/NADH比值，稳定线粒体膜电位，减少活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成，并在能量应激下支持（线粒体）自噬等质量控制过程，从而保护内皮功能并减轻内质网（endoplasmic reticulum, ER）应激相关的炎症信号。在染色质层面，生理浓度的BHB抑制I类组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs），增强抗氧化与应激韧性转录程序，并促进饥饿反应性组蛋白标记——赖氨酸β-羟基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation, Kbhb）的形成。p300可写入Kbhb，SIRT3（及I类HDACs）去除特定赖氨酸上的Kbhb，而eleven-nineteen-leukemia（ENL）蛋白识别Kbhb以调节转录延伸，从而在系统性酮症与基因表达之间建立生化桥梁。在血管壁中，BHB驱动的HDAC3抑制可减少其在claudin?5基因启动子区的占位，增加组蛋白H3第14位赖氨酸（histone H3 lysine 14, H3K14）乙酰化，恢复claudin?5表达，维持内皮屏障完整性。在主动脉内皮中，BHB提高血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）启动子区组蛋白H3第9位赖氨酸（histone H3 lysine 9, H3K9）的β-羟基丁酰化水平，拮抗糖尿病性内皮损伤。这些效应同样作用于非组蛋白底物，如BHB对p53的K120、K319、K370位点进行β-羟基丁酰化，减少p53乙酰化及下游p21/PUMA表达，缓解应激诱导的生长停滞与凋亡；在梗死周边巨噬细胞中，BHB对脯氨酰羟化酶结构域蛋白2（prolyl hydroxylase domain-containing protein 2, PHD2）K239与K385位点进行β-羟基丁酰化，阻断缺氧诱导因子?1α（hypoxia-inducible factor?1α, HIF?1α）羟基化，增强HIF?1α依赖性VEGF转录以促进修复性新生血管形成。这些表观遗传与翻译后修饰程序将循环BHB转化为特定的血管保护性转录输出。

2.3 提升系统性酮体的方式：内源与外源途径

系统性酮症可通过内源性途径实现，如生酮饮食、禁食或限时进食；也可通过外源性补充实现，包括间接刺激肝脏生酮的中链甘油三酯（medium-chain triglyceride, MCT），或直接提供AcAc/BHB的酮补充剂（酮酯或酮盐），各自具有不同的动力学特征、代谢背景与耐受性。MCT补充可在不严格限制碳水化合物的前提下提升酮体水平，并在轻度认知障碍与早期AD中多次被证实可增加脑酮摄取并带来轻微的认知获益。酮酯可在数小时内快速、可控地提升BHB浓度，短期安全性良好且具有降糖作用；酮盐峰值较低但伴随矿物质负荷，应注意剂量与胃肠道不良反应管理，心血管疾病或高血压患者需谨慎使用。长期适应症可选择稳定的低至中度暴露方案（如饮食计划或定时MCT给药），短期需求（如检测与康复窗口期）则可选用酮酯以实现标准化短期升高。除饮食与补充剂外，持续或高强度的体力运动也是提升循环酮体并激活下游信号的重要生理途径。小鼠自愿跑步可显著提升肝脏生酮与海马BHB水平，且脑室内直接注射BHB可重现运动诱导的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）升高，确立BHB作为连接外周代谢适应与中枢可塑性的内源性“运动因子”。人类研究中，急性给予(R)?3-羟基丁酸酮单酯可将血BHB提升至3–4 mM，并促使底物利用向酮体氧化倾斜。值得注意的是，运动诱导的BHB并非单独作用，乳酸也在运动中升高并通过MCT依赖方式进入大脑，激活SIRT1–PGC?1α–FNDC5轴，促进海马BDNF表达与空间学习记忆。BHB与乳酸因此作为平行的单羧酸输入，汇聚于神经血管单元的同一MCT/BDNF中心，其中BHB主要通过抑制HDAC及诱导Kbhb发挥作用，乳酸则通过SIRT1依赖的PGC?1α/FNDC5信号通路发挥作用。这一综合模型将运动诱导的酮症定位为非药物性干预模式，可同时提供脑能量替代底物、引导免疫细胞向抗炎表型偏移，并激活支持长时程增强（long-term potentiation, LTP）与树突棘维持的BDNF转录。

（后续将继续按此学术风格总结第3–7节内容，确保专业术语、符号及上下标规范，字数控制在1500–2000字范围内。）