综述：生物医学应用中二元Ti-Cu合金的全面综述：生物相容性、骨整合性、抗菌性能及生物腐蚀特性

《Progress in Materials Science》：A comprehensive review of binary Ti-Cu alloys for biomedical applications: biocompatibility, osseointegration, antibacterial, and biocorrosion properties

　　霍迈雍·穆萨·米拉巴德|穆罕默德·雷扎·阿克巴尔普尔|奥米德·埃拉希|法里德·加扎尼|赫利亚·达姆加尼|梅赫兰·内扎卡蒂·哈梅内赫|阿里·米尔扎莫罕默德|伊曼·凯兹里|索尔马兹·莫尼里·贾瓦德赫萨里|金亨涉 伊朗德黑兰沙里夫理工大学材料科学与工程系，邮政信箱11365-9466

摘要
随着生物医学领域对抗菌及生物相容性材料需求的不断增加，钛铜（Ti-Cu）合金因其出色的抗菌性能而成为备受关注的候选材料。这类合金能够有效抑制多种细菌的生长，因此吸引了大量研究兴趣。本研究系统综述了不同条件下Ti-Cu合金的抗菌性能、生物相容性以及耐腐蚀性。文章分析了铜含量、加工工艺、表面处理方式等因素对合金抗菌效果、细胞相容性、骨整合能力及耐腐蚀性的影响。研究涵盖了从整体合金成分到微观结构特征等多个层面，包括金属间相的种类、形态、分布，以及表面的形貌和润湿性等。最后，本文对Ti-Cu生物医用合金当前面临的挑战进行了深入分析，并提出了相应的战略研究方向，以充分发挥其多功能优势。

引言
早在20世纪30年代末，人们就开始尝试将钛用于植入物制造，因为发现钛在猫的股骨中的耐受性良好，与其他植入材料如不锈钢和维塔利姆（一种钴铬钼合金）相当。商业纯钛及钛合金因其高强度、低密度、优异的耐腐蚀性、良好的生物相容性、较低的模量以及与骨骼及其他组织良好的结合能力，被广泛用于生物医学植入物，尤其是在骨科、牙科和心血管医学领域。图1展示了钛合金在生物医学领域的应用情况。

在骨科领域，钛合金被广泛用于关节置换，包括髋关节和膝关节假体，以及骨板、螺钉和脊柱植入物[1]。在牙科领域，钛合金可用于种植体、正畸丝以及各种修复体，如牙桥和假牙[2][3]。在心血管医学领域，利用钛的非磁性及生物相容性，钛合金被用于心脏瓣膜、起搏器外壳以及血管支架等[4]。此外，钛合金还应用于手术器械以及颅面和颌面重建手术中。

尽管钛基植入物因其优异的机械性能和生物相容性而被广泛应用于生物医学领域，但它们也存在一些显著缺陷，如生物惰性、易受细菌侵袭以及骨整合能力较差等问题。这些因素导致植入物的失败率高达20%[5][6]。此外，高密度钛合金与天然骨骼之间的弹性模量差异也会引发应力屏蔽效应，进而导致骨骼吸收[7]。张等人[8]研究了用于承重生物医学应用的钛基合金，指出了其关键要求：良好的生物相容性、适中的弹性模量以减少应力屏蔽效应、高强度、良好的耐磨性和耐腐蚀性，以及优异的生物摩擦学性能。近期研究则致力于通过合金化以及涂覆生物相容性和抗菌材料来提升钛的性能。为降低感染风险，人们在钛植入物表面采用了多种抗菌剂，如生物活性化合物、金属离子、纳米粒子、抗菌肽和聚合物等。具有生物相容性和抗菌功能的钛植入物表面还有助于促进植入物周围组织的整合。涂层的性质和表面形貌会显著影响细菌抑制效果和药物释放效率。用钛纳米管等纳米结构材料修饰钛植入物表面，可促进骨骼再生。将抗菌肽与抗生素结合使用，可实现持续的药物释放，有助于缓解抗生素耐药性问题[9]。在合金设计方面，人们已探索了铜、铝、钒、锆和锌等多种元素，以改善纯钛的性能[10]。尤其是，人们致力于将钛与铌、锆、钼和钽等无毒的β稳定剂相结合，制备出低模量合金，从而减轻应力屏蔽效应[11]。虽然这类β型合金能提高钛与骨骼的机械相容性，但它们并不能从根本上阻止细菌附着和生物膜的形成，因此仍需依靠涂层、药物释放表面或其他抗菌改性措施来控制感染，含铜体系则是其中的例外[12]。

在各类合金元素中，铜因其在水净化和伤口愈合方面的出色抗菌作用而备受关注[13][14]。川上等人[15]研究了21种金属合金元素的抗菌性能，发现铜和银的抗菌效果最为显著。近期研究证实，铜对多种病原体具有广谱杀菌作用，其效果甚至优于锌[16]和银[17]。此外，铜还能促进成骨细胞和内皮细胞的增殖、骨基质形成以及血管生成[18][19]。不过，要充分发挥Ti-Cu合金的优势，就必须精确控制其化学成分，同时尽量减少铜离子的释放。

当铜被引入钛合金中时，上述特性显得尤为重要。在Ti–Cu体系中，铜不仅可通过固溶强化和析出强化提升材料的强度，还能通过离子释放和接触杀伤机制赋予材料持久的抗菌性能，而且这种抗菌效果在材料受到机械磨损或表面损耗后依然存在[20]。这无需依赖不稳定的表面涂层，且已被证明能够有效抑制临床常见的病原体[20]。同时，铜的生物学作用还有助于促进成骨细胞分化、血管生成以及胶原蛋白沉积，从而提升骨整合能力和植入物周围的骨稳定性[21]。重要的是，Ti–Cu合金释放的铜离子浓度始终低于细胞毒性阈值，因此能够保证其与成骨细胞、间充质干细胞和内皮细胞的相容性[22]。

与其他常用钛基生物材料相比，Ti–Cu合金在性能上更具优势。Ti–6Al–4V是生物医学领域应用最广泛的钛合金，虽然其机械性能优异，但由于可能释放钒和铝离子，且模量较高、耐磨性较差，这些因素都会影响其长期安全性[23][24]。其他二元合金体系，如Ti–Ag和Ti–Zr，虽然具有较好的机械性能和耐腐蚀性，含银合金也具备一定的抗菌效果，但其安全性仍有争议。有些研究认为Ti–Ag合金的细胞相容性与商业纯钛相当[25]，但也有研究指出其存在严重缺陷，例如会形成银盐，这些银盐可能在体内积累并带来系统性健康风险，而且即使浓度较低，银离子也具有细胞毒性[26]。此外，人们在钛表面也研究了多种抗菌涂层，但这些涂层的性能往往受到分层或耗尽风险的限制，难以在长时间植入过程中保持稳定效果。

除了表面改性策略外，近期研究越来越重视通过合金设计来提升钛基生物材料的性能。如今，研究已从二元合金体系发展到多元合金体系，包括三元合金和高熵合金，旨在通过成分设计和微观结构调控，同时优化材料的机械性能、生物性能和耐腐蚀性能。例如，Ti–Cu–Fe和Ti–Cu–Mn合金表明，加入第三种合金元素（铁或锰）可以改变相组成，促进β相的稳定存在，并促使Ti2Cu金属间相的形成，从而提升材料的强度、耐磨性和抗菌性能，同时保持良好的细胞相容性[27][28][29]。这类合金还表现出更精细的α+β微观结构，通过可控的铜离子释放进一步提升抗菌性能，展现出良好的多功能潜力。此外，更宽的成分范围使得人们能够更灵活地调整材料性能，实现多种效应的协同作用，进一步提升材料的耐腐蚀性、耐磨性和生物响应性[28][30]。

然而，成分复杂度的增加也给控制相演变和微观结构带来了巨大挑战。三元合金体系通常存在共晶转变、相分离现象，以及高度依赖于成分和加工条件的多相微观结构[27][28][31]。合金成分的微小变化或热处理历史的不同都可能导致相分布和机械性能发生显著变化。而粉末冶金和半固态成型等加工方法则可能引入残余孔隙和微观结构不均匀性[29][31]。此外，这类合金往往存在一定的折衷关系，即在提升强度和抗菌性能的同时，由于金属间相的析出和微观结构的细化，材料的延展性会下降[28][30][32]。尽管存在这些挑战，这类合金复杂的微观结构仍可通过固溶强化、析出硬化和晶粒细化等多种机制提升机械性能。此外，其较强的耐腐蚀性、稳定的钝化性能以及可控的离子释放特性，也使其更适合用于生物医学领域。

随着成分复杂度的进一步提升，高熵Ti–Cu基合金虽然为性能调控提供了更多可能性，但也带来了新的挑战。Ti–Cu–Fe–Co–Ni等合金具有复杂的凝固行为，因此会形成由多种固溶相和金属间化合物构成的非均匀微观结构[33][34][35]。虽然高配置熵和晶格畸变有助于提升材料的强度、热稳定性和抗粗化能力，但这些材料对成分仍然极为敏感，微小的成分变化就会显著影响其机械性能和断裂行为[34]。鉴于这些挑战，多元Ti–Cu基合金的复杂性降低了其可预测性和重复性。成分、加工条件和微观结构之间的强耦合关系，使得建立明确的结构-性能关系变得十分困难，也限制了有效的优化工作[36][37]。因此，二元Ti–Cu合金作为一种更为可控、结构更清晰的体系，更有助于深入理解其作用机制，也为设计具有更好长期临床性能的先进钛基抗菌生物材料提供了有力支持。

鉴于Ti-Cu合金的诸多优势，以及实现最佳生物医学应用所需的对成分的精确控制，研究人员越来越重视对其微观结构的研究。过去几十年间，关于Ti-Cu植入物的研究论文数量不断增加，这一趋势也反映了这类合金在该领域的的重要性（见图2）。我们在之前的研究中已经探讨了Ti–Cu二元合金的加工过程与微观结构之间的关系及其所导致的机械性能变化。在本研究中，我们则从更广阔、更综合的角度出发，将合金成分和微观结构特征与生物医学植入物所要求的各项关键生物功能和性能要求直接联系起来，重点分析微观结构特征如何影响抗菌机制、细胞反应以及在生理环境中的降解行为，从而构建一个统一的“结构-性能-生物功能”框架，为设计下一代具有更好长期临床性能的Ti–Cu基生物材料提供明确的方向。

接下来，第2节将简要概述Ti–Cu合金的微观结构与机械性能之间的关系，为后续讨论奠定基础。在此基础上，第3节将探讨Ti–Cu合金的抗菌性能，包括生物膜的形成机制、相关原理以及评估方法。第4节则聚焦于生物相容性，重点分析细胞相互作用和组织反应。第5节将研究这些合金在生理环境中的腐蚀行为和降解机制。最后，第6节将讨论Ti–Cu基生物材料在研发和临床应用方面目前面临的挑战以及未来的发展前景。

片段摘录
**微观结构与机械性能的关系**
Ti-Cu合金的微观结构对其是否适合用于生物医学应用起着决定性作用。钛及许多钛基合金通常具有一种或两种晶体结构：α相（六方密堆积结构）和β相（体心立方结构）[38]。对于纯钛而言，α相向β相的转变温度为882℃，不过这一温度会因所含合金元素的不同而有所变化[1]。此外，在……

**Ti-Cu合金的抗菌性能**
当植入物被放入体内后，会出现一种被称为“向表面竞争”的现象，即细菌会试图在宿主细胞之前附着在植入物表面，从而形成保护性的生物膜。这些相互黏附并附着在表面的微生物会聚集成团，形成生物膜。这些微生物被其分泌的细胞外聚合物基质包裹着。这种生物膜起到了屏障作用，能够保护细菌免受抗生素和免疫系统的攻击。

**Ti-Cu合金的生物相容性**
本节主要探讨Ti-Cu合金的生物相容性评价，以及其在生物医学应用中的潜力。通过了解其背后的作用机制并评估其生物相容性表现，我们可以更好地了解这类合金作为改进型植入材料的有效性。本节旨在全面总结目前关于Ti-Cu合金生物相容性的研究进展，重点分析细胞反应情况。

**金属生物材料的腐蚀机制**
对于钛及其合金这类金属生物材料而言，腐蚀过程会导致形成一层薄薄的防护性氧化膜，作为被动层发挥作用[277]。钛基植入物表面被动层的成分、结构和稳定性对其耐腐蚀性和生物相容性至关重要。研究表明，即使在含有铜的情况下，钛的固有钝化性能也不会受到影响[170]。尽管在Ti-Cu合金用于生物医学领域的研究方面已取得显著进展，但仍然存在一些亟待解决的挑战和机遇，需要进一步研究。本节将重点介绍那些可能推动高性能Ti-Cu合金发展的关键问题及未来研究方向。通过解决细胞毒性、制造可规模化性、表面稳定性以及体内性能等方面的问题，Ti-Cu合金才能充分发挥其潜力，成为新一代材料。

结论：本研究详细分析了通过不同方法制备的Ti-Cu合金的抗菌性能、生物相容性及耐腐蚀性能，研究了铜含量、加工工艺、表面处理以及其他参数对合金抗菌效果、细胞相容性、骨整合能力及耐腐蚀性的影响。基于这项全面的研究，可以得出以下结论：1. 尽管钛植入物具有生物惰性，但却容易受到……

作者贡献说明：Homayoun Mousa Mirabad：撰写——初稿、验证、项目管理、研究、正式分析、数据整理、概念设计。Mohammad Reza Akbarpour：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、指导、方法学、研究、概念设计。Omid Elahi：撰写——初稿、方法学、研究、概念设计。Farid Gazani：撰写——初稿、方法学、研究、概念设计。Helia Damghani：撰写——初稿。

利益冲突声明：作者声明不存在任何可能影响本文研究成果的已知财务利益或个人关系。