多靶点比较评估显示，与图卡替尼相比，2-Aoeobenoxmide在针对乳腺癌中的ERα、HER2、AKT1、EGFR和PIK3CA靶点的计算机模拟结合能力方面更具优势

《Scientific Reports》：Multitargeted comparative evaluation suggests 2-Aoeobenoxmide shows favourable in silico binding compared to Tucatinib against ERα, HER2, AKT1, EGFR, and PIK3CA in breast cancer

　　

摘要

乳腺癌是全球范围内导致癌症相关发病率和死亡率的主要原因，世界卫生组织数据显示，每年约有230万新病例和68.5万例死亡。乳腺癌的耐药性使得治疗变得复杂，关键蛋白的突变会导致治疗失败。在乳腺癌进展中起重要作用的致癌蛋白包括ERα（一种配体激活的核受体；PDB：1A52）以及HER2、AKT1、EGFR和PIK3CA的激酶结构域（PDB编号分别为3PP0、4EJN、4I23和7R9V），这些蛋白在肿瘤进展和耐药机制中起着关键作用。通过多靶点治疗策略针对这些蛋白，可干扰细胞增殖、存活和转移相关的关键信号通路，从而克服耐药性。这类联合疗法有望提高耐药乳腺癌的治疗效果和患者预后。在本研究中，我们使用HTVS、SP和XP算法，针对经过验证的蛋白质结构与ZINC天然化合物库进行多靶点对接，并通过MM-GBSA方法对构象进行验证。我们发现2-Aoeobenoxmide（2-[1-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-6-氧代-苯并[c]铬烯-3-基]氧乙酰胺，ZINC134008）的对接得分和MM-GBSA得分分别为–8.162至–10.327千卡/摩尔和–47.18至–57.62千卡/摩尔，其得分高于FDA批准的药物Tucatinib。我们还使用QikProp评估了该化合物的药代动力学性质，利用DFT（Jaguar）方法分析了其电子性质，并将2-Aoeobenoxmide的相关参数与Tucatinib以及公认的参考范围进行了比较。此外，我们还进行了5纳秒时间尺度的水分子映射分析，计算了各种能量、相互作用和水合位点，结果表明2-Aoeobenoxmide的水合位点位移和结合相互作用优于Tucatinib。在100纳秒的分子动力学模拟中，2-Aoeobenoxmide的偏差、波动和分子间相互作用都远低于Tucatinib，说明其蛋白-配体相互作用更为稳定。从0到1000帧的分子动力学轨迹计算得出的结合自由能和复合体总能量也表明，2-Aoeobenoxmide是一种具有潜力的计算机模拟候选物。需要注意的是，由于整个研究均为基于计算的方法，因此这些结果仅为计算机模拟假设，在考虑将其用于临床之前，还需通过体外和体内实验进行验证。