综述：前列腺癌的糖生物学研究进展：最新综述

《Oncogene》：The glycobiology of prostate cancer: an update

　　

前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，目前临床亟需改善早期诊断和开发针对晚期疾病的新疗法。尽管对前列腺癌基因组和蛋白质组的认知已取得巨大进展，但对其完整糖组（glycome）和糖蛋白质组（glycoproteome）特征的解析仍相对滞后。糖生物学近期在医学领域尤其是转化肿瘤研究中发挥了基础性作用。聚糖（glycans）功能上参与癌症特征的形成，并可作为重要的诊断生物标志物和干预治疗的靶点。前列腺癌中普遍存在聚糖改变，包括复合N-糖分支增加、唾液酸化改变、岩藻糖基化增强、前列腺特异性抗原（PSA）糖基化异常及截短型O-糖表达等。本综述探讨了聚糖在调控前列腺癌生长、转移和免疫逃逸的核心机制中的作用，重点聚焦于过去十年的研究进展，包括前列腺癌组织N-糖成像质谱（IMS）分析带来的新发现、异常糖基化在前列腺癌生物学中的新机制，以及相关糖分子、糖基转移酶和糖结合蛋白作为治疗靶点的近期研究。

引言

前列腺癌是全球男性常见恶性肿瘤，每年导致超过35万例癌症相关死亡。局限性早期前列腺癌患者5年生存率可达95%，而晚期或转移性患者仅为50%。现有指南强调在肿瘤局限且可治愈阶段检出前列腺癌的重要性，但晚期诊断比例正呈显著上升趋势。雄激素受体（AR）信号轴被前列腺癌劫持以促进其发生发展，雄激素阻断治疗是晚期前列腺癌的基石疗法，新型AR靶向药物（如恩扎卢胺、阿比特龙）及联合用药改善了患者预后，但激素治疗耐药（去势抵抗性前列腺癌，CRPC）几乎不可避免，亟需开发新治疗策略。深入理解前列腺癌进展和治疗耐药的分子特征对发现新诊断标志物和治疗靶点至关重要。糖基化是细胞识别、蛋白质折叠、细胞信号传导和免疫等过程的关键生物学修饰，糖基化异常与多种疾病密切相关。聚糖是由单糖通过化学键连接形成的碳水化合物分子，与核酸、蛋白质、脂质共同构成生命的四大类生物大分子，在多种生物学过程中发挥基础作用。糖组包含所有细胞合成的聚糖，其对生命过程的认知价值可与遗传密码相提并论。由于聚糖结构的复杂性和分析工具的缺乏，对糖组的研究长期滞后。聚糖的生物合成由糖基转移酶（“书写者”）和糖苷酶（“擦除者”）介导，糖结合蛋白（“阅读者”，即凝集素）负责识别聚糖。蛋白质糖基化主要分为N-糖基化和O-糖基化两类：N-糖基化起始于内质网，将共同寡糖前体（Glc₃Man₉GlcNAc₂）连接到蛋白质天冬酰胺残基，随后在高尔基体加工成熟为复杂型、杂合型或高甘露糖型结构；O-糖基化主要发生于高尔基体，先将N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）添加到蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基，再逐步添加其他单糖。异常糖基化普遍存在于癌细胞中，并与所有癌症特征功能相关。前列腺癌中常见的聚糖改变包括复合N-糖分支增加、唾液酸化改变、岩藻糖基化增强及O-糖结构异常。本研究团队曾于2016年发表前列腺癌糖基化综述，本次综述聚焦近十年的领域进展，重点阐述N-糖成像质谱分析的新发现，以及聚糖在前列腺癌进展中的作用及其作为诊断标志物和治疗靶点的潜力。

N-糖分支

N-糖分支分析技术的突破是前列腺癌糖组研究的重要进展。N-糖基化可产生高度多样化的结构，癌症中特定N-糖丰度会发生显著改变。多项研究报道前列腺癌及CRPC患者血清糖蛋白中多天线N-糖水平升高，这类分支结构由N-乙酰葡糖胺基转移酶（MGAT3、MGAT4、MGAT5、MGAT5B）催化合成，但其β-1,6-GlcNAc分支形成的调控机制尚未完全阐明。MGAT5已被证实参与转移性前列腺癌进程，内质网降解增强子甘露糖苷酶α样3（EDEM3）通过促进N-糖甘露糖修剪在前列腺癌中上调，并与放疗抵抗相关。晚期前列腺癌代谢重编程（Warburg效应）增强，可能是促进N-糖分支的普遍机制。结直肠癌研究显示，肿瘤内T细胞糖组发生显著改变，分支N-糖重塑可限制CD8⁺T细胞耗竭并增强抗肿瘤活性，但前列腺癌中肿瘤内T细胞糖组的改变尚未见报道，MGAT5介导的分支N-糖在CD8⁺T细胞功能调控中的作用值得探索。Drake实验室开发的N-糖基质辅助激光解吸电离成像质谱（MALDI-MSI）技术可直接对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）临床组织样本中的纯肿瘤区域进行聚糖原位分析，推动了糖生物学领域的突破性进展。利用该技术，研究人员对涵盖从激素敏感早期到治疗耐药晚期的131例前列腺癌患者的肿瘤区域进行了N-糖谱分析，发现早期前列腺癌患者间糖组异质性较高，而接受激素治疗的肿瘤中复杂二天线结构升高、三天线及四天线糖降低，耐药肿瘤中三天线和四天线糖则异常上调。另一项针对前列腺癌结局队列的研究显示，转移性前列腺组织中N-糖复杂度增加，包含唾液酸、多岩藻糖和末端GlcNAc的多分支N-糖水平升高；而罕见的小细胞神经内分泌前列腺癌中复杂N-糖下调，可能与神经内分泌细胞较腔细胞产生更少糖蛋白有关。其他少见前列腺癌亚型（如AR阴性神经内分泌瘤、类癌、双分泌癌和鳞状细胞癌）的N-糖分支特征仍需进一步解析。N-糖分支在前列腺癌病理中的潜在机制可能涉及半乳糖凝集素（Galectins）结合改变，后者可调控肿瘤微环境。综上，N-糖分支增加与前列腺癌转移和CRPC发生密切相关，高分支N-糖有望成为晚期患者的潜在治疗靶点。

末端岩藻糖基化

岩藻糖基化异常是癌症相关的普遍糖基化改变，与侵袭性前列腺癌密切相关。13种岩藻糖基转移酶（FUT）催化岩藻糖连接到聚糖，可分为末端岩藻糖基化和核心岩藻糖基化。FUT3、FUT6和FUT7在骨和肝转移性前列腺癌中表达升高，与前列腺癌细胞E-选择素配体合成相关，是调控前列腺癌细胞向骨髓归巢的关键因子，相关研究正探索末端岩藻糖基化N-糖在肿瘤细胞与转移微环境互作中的作用。近期研究显示，全局性岩藻糖基化代谢抑制剂可减少前列腺癌细胞体外增殖，并下调致癌基因和蛋白表达，证实岩藻糖基化在前列腺癌进展中的关键作用。N-糖MSI分析表明，高岩藻糖基化N-糖富集于进展为转移性疾病的前列腺腺癌和神经内分泌前列腺癌中，患者来源异种移植模型进一步显示该特征在肝转移灶中最高。末端岩藻糖基化影响选择素配体的合成，进而调控细胞与内皮细胞的互作，调节肿瘤细胞迁移和淋巴细胞归巢。

核心岩藻糖基化

核心岩藻糖基化是肿瘤聚糖模式的常见改变，参与癌症生长、转移和免疫逃逸。前列腺癌中核心岩藻糖基化N-糖升高与晚期疾病密切相关。核心岩藻糖基化的前列腺特异性抗原（PSA）糖型已在患者血清和尿液中作为诊断生物标志物被广泛研究，同时血清岩藻糖基化触珠蛋白也具有预测高级别疾病的潜力。新兴MALDI-MSI技术被用于评估局限性前列腺癌的聚糖特征是否可预测疾病复发风险，研究发现前列腺癌与正常组织相比总核心岩藻糖基化水平无显著变化，但发生核心岩藻糖基化的特定N-糖种类可能是关键因素；高风险进展的前列腺癌中核心岩藻糖基化N-糖水平升高且总体N-糖结构丰度增加，提示其可作为高风险疾病和转移的潜在早期预测指标。核心岩藻糖基化由α1,6岩藻糖基转移酶8（FUT8）催化，该酶是唯一负责核心岩藻糖基化的FUT家族成员，功能冗余度低，使其成为前列腺癌潜在的“阿喀琉斯之踵”。FUT8在高级别肿瘤中上调，并与CRPC发生相关。临床样本验证证实FUT8上调是侵袭性前列腺癌的特征，其介导恶性核心岩藻糖基化N-糖的合成，调控肿瘤生长，可通过代谢岩藻糖基化抑制剂靶向抑制肿瘤进展。机制上，FUT8与前列腺癌进展相关基因和信号通路相关，可能通过调控细胞信号受体、细胞因子和免疫检查点分子发挥作用，例如在三阴性乳腺癌中FUT8介导的B7H3核心糖基化可抑制T细胞活性，非小细胞肺癌中程序性死亡受体1（PD-1）的核心岩藻糖基化可抑制细胞毒性T淋巴细胞活性，提示核心岩藻糖基化也可能调控前列腺肿瘤细胞免疫检查点受体的稳定性。

唾液酸化N-糖

唾液酸化N-糖在癌症中常发生改变，其上调（高唾液酸化）与肿瘤进展、转移和患者生存密切相关。α2,3和α2,6唾液酸化N-糖是人类最主要的唾液酸异构体，两者在前列腺癌中均存在异常，对肿瘤进展、转移和免疫逃逸具有重要意义。三十余年前的早期研究已报道前列腺肿瘤组织中路易斯抗原的表达，证实唾液酸化路易斯X（SLe^X）和唾液酸化路易斯Y（SLe^Y）与转移性疾病相关，且SLe^X与接受激素治疗患者的不良预后相关。N-糖MSI研究也在前列腺肿瘤组织中鉴定出更大的分支α2,6唾液酸化N-糖。双酰胺化异构体标记结合N-糖MSI的新技术提升了患者组织中唾液酸化N-糖的鉴定能力，对381例原发性前列腺切除标本的组织芯片分析显示，Gleason评分6、7[3+4]和7[4+3]患者的特定N-糖存在显著差异，包括α2,3连接四天线N-糖上调、二天线α2,3和α2,6连接N-糖结构下调，以及随着肿瘤进展三天线和四天线糖的波动。骨转移性前列腺肿瘤中同时存在α2,6和α2,3连接的唾液酸，与原发性肿瘤相比，骨转移灶中三天线唾液酸化N-糖占比更高，且含两个及以上α2,6唾液酸残基的N-糖增加，还检测到独特的单α2-6唾液酸化聚乳糖胺N-糖，这与转移性乳腺癌的不良临床结局相关。上述结果提示前列腺癌进展伴随唾液酸化N-糖的重塑，骨转移灶中高水平的大分支α2-6唾液酸化三天线和四天线N-糖占主导。ST6 β-半乳糖苷α-2,6-唾液酸基转移酶1（ST6GAL1）催化α2,6连接的唾液酸添加到末端N-糖，是肿瘤生物学内在机制的关键调控因子。前列腺癌中ST6GAL1在侵袭性肿瘤中上调，异常α2,6连接唾液酸化与疾病进展、骨转移和治疗耐药相关。机制上，ST6GAL1的作用具有多面性，涉及调控免疫抑制性唾液酸聚糖、促进M2样巨噬细胞极化，以及修饰骨转移前微环境以促进骨吸收，形成恶性循环。此外，ST6GAL1可被癌细胞释放至细胞外小泡中，并可在受体细胞表面修饰唾液酸化模式，这一非经典分泌途径的功能正逐渐被揭示。

PSA、PAP和PSMA糖基化

聚糖特征可优化前列腺癌现有液体活检策略。前列腺是分泌器官，产生大量存在于前列腺液中的糖蛋白，其中最具代表性的是前列腺特异性抗原（PSA）。生理状态下仅极少量PSA渗漏入血，前列腺癌时前列腺上皮屏障破坏导致更多PSA释放入血，PSA血液检测可辅助诊断前列腺癌，但其在前列腺炎、良性前列腺增生（BPH）及临床无意义疾病中也会升高，敏感性和特异性不足。联合检测总PSA与其他生物标志物或游离PSA可提升诊断准确性，但仍需进一步优化以识别有临床意义的疾病。PSA是含单个N-糖基化位点（天冬酰胺69）的糖蛋白，健康男性中最主要的PSA糖型为复杂型二天线寡糖。前列腺癌糖生物学进展为提升PSA检测效能提供了新思路：多项研究显示前列腺癌患者血清PSA的岩藻糖基化水平升高、α2,3连接唾液酸增加，血清核心岩藻糖基化PSA有助于检测高风险前列腺癌，PSA糖基化异常还可用于识别CRPC患者；近期研究还发现前列腺肿瘤组织中PSA糖型与原位癌旁良性组织存在差异，两种游离PSA糖型（被WFL凝集素和PHA-E凝集素识别，结合GalNAc、LacdiNAc和平分型GlcNAc）的检测性能优于总PSA和PSA衍生前列腺健康指数（PHI）。由于血液中PSA浓度较低（纳克/毫升级），分析循环PSA糖型难度较大，而精液、前列腺按摩后表达分泌物（EPS）和尿液中PSA浓度更高（微克/毫升级），基于这些体液的PSA糖型研究更具临床转化潜力。类似地，前列腺酸性磷酸酶（PAP）是前列腺上皮细胞合成的另一糖蛋白，含三个N-糖基化位点，其糖基化对稳定性至关重要，前列腺癌中PAP糖基化改变（岩藻糖基化升高、唾液酸化降低）已被证实具有诊断潜力，2024年建立的尿液PAP深度糖蛋白质组学分析方法可区分α2,3与α2,6连接唾液酸化，为验证其诊断价值奠定了基础。前列腺特异性膜抗原（PSMA）是前列腺组织表达的跨膜蛋白，在高级别前列腺肿瘤中高表达，已用于影像学诊断和液体活检标志物开发。PSMA含有10个预测糖基化位点，糖基化占其分子质量的30%，近期研究显示MGAT5介导的PSMA糖基化是其表达所必需的，并通过激活STAT3通路促进肿瘤恶性进展；PSMA糖型改变还包括N-糖分支增加、唾液酸化和岩藻糖基化异常，异常糖基化的PSMA可在患者尿液中检出，基于PSMA糖型的检测方法显示出提升诊断准确性的潜力。

O-糖

O-糖是最丰富多样的聚糖类型之一，约80%的分泌途径蛋白携带O-糖。黏蛋白型O-糖基化发生于高尔基体，先将GalNAc添加到蛋白质丝氨酸/苏氨酸残基，再逐步添加其他单糖。由于结构复杂、动态性强且分析难度大，O-糖组长期未被完全表征，但近年来糖蛋白质组学的进步推动了对癌症中黏蛋白型O-糖基化改变的解析。研究通过敏感糖组学和糖蛋白质组学技术绘制了前列腺癌组织的O-糖组图谱，发现肿瘤分级特异性的动态重塑：随着疾病进展，唾液酸化核心1结构减少，唾液酸化核心2结构增加，且与O-糖蛋白质组的变化相关，高级别肿瘤中胶原蛋白VI的位点特异性核心2型O-糖基化显著升高，核心2 O-糖已知与NK细胞免疫和前列腺癌转移相关，但胶原蛋白VI核心2 O-糖基化的具体作用仍需研究。糖基转移酶表达异常是癌症O-糖改变的核心机制，多种O-糖基转移酶参与前列腺癌进展，包括GALNT7、ST6GALNAC1、GCNT1和ST3GAL1。N-乙酰半乳糖胺基转移酶7（GALNT7）是启动黏蛋白型O-糖基化的20种酶家族成员之一，其在前列腺癌中上调，通过改变O-糖基化促进肿瘤生长，且在尿液和血液样本中表达升高，正作为临床显著疾病的早期诊断生物标志物被探索；机制上，GALNT7与细胞周期和免疫信号通路相关，可调控肿瘤抑制因子FOXO1，并改变Tn抗原（GalNAcα1-Ser/Thr）的表达。Tn抗原在正常细胞中会被进一步延伸为复杂O-糖，而多数癌细胞中该途径截断，导致细胞表面异常表达截短O-糖，其与癌症转移和免疫抑制微环境形成相关，但在前列腺癌中的具体功能仍需验证。唾液酸化Tn（sTn）抗原由ST6 N-乙酰半乳糖胺α-2,6-唾液酸基转移酶1（ST6GALNAC1）催化合成，是终止性结构无法进一步延伸，在多种癌症中与疾病进展和不良预后相关。前列腺癌中ST6GALNAC1上调，与sTn表达正相关，后者在高达半数高级别前列腺肿瘤中检出，其表达可在缺氧和雄激素刺激下升高，与细胞黏附降低和间质表型获得相关。sTn可通过结合特定凝集素（包括MGL和Siglecs）抑制NK细胞毒性、树突状细胞成熟和T细胞活化，促进肿瘤微环境免疫抑制，其在前列腺肿瘤免疫抑制中的具体作用有待明确。葡萄糖胺基N-乙酰转移酶1（GCNT1）催化核心2分支O-糖的形成，其在前列腺癌中上调，与术后复发和肿瘤外侵相关，可促进前列腺肿瘤生长，增加PSA、PAP和MUC1蛋白上的核心2 O-唾液酸化路易斯X（SLe^X）水平，而SLe^X作为选择素配体可通过介导前列腺癌细胞与E-选择素的结合促进转移。ST3 β-半乳糖苷α-2,3-唾液酸基转移酶1（ST3GAL1）催化α-2,3连接唾液酸转移到半乳糖底物，在前列腺癌中被认为是预后预测和疾病监测的生物标志物，在CRPC中表达升高；其上调可阻断O-糖延伸，导致唾液酸化T抗原水平升高并减少凋亡，还可通过合成Siglec-7和Siglec-9的配体调控前列腺肿瘤免疫逃逸，且其表达水平与雄激素信号呈负相关。上述研究凸显了O-糖基转移酶和O-糖在前列腺癌病理中的关键作用，深入解析前列腺O-糖组将有助于从分子层面理解疾病机制。

聚糖介导的癌症免疫调控网络

癌症中糖基化的改变对免疫系统具有功能性影响，肿瘤相关聚糖通过建立糖免疫调控网络促进免疫逃逸。癌症糖基化在肿瘤免疫编辑中发挥核心作用，形成“自身相关分子模式”（SAMPs），被糖结合蛋白（GBPs）识别。GBPs包括唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）和半乳糖凝集素，由肿瘤微环境中的多种免疫细胞表达和分泌。Siglecs是表达于免疫细胞表面、与唾液酸聚糖结合的GBPs家族，人类有14种Siglecs，多数含免疫酪氨酸抑制基序（ITIM）或转换基序（ITSM），发挥抑制作用。Siglec-唾液酸聚糖互作可能作为一种“自身”识别机制防止自身免疫反应，但许多癌细胞上调唾液酸聚糖配体，结合抑制性Siglecs后可调控肿瘤微环境中免疫细胞活性，影响T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞功能。半乳糖凝集素是另一类GBPs，其特征为保守的碳水化合物结合域，可结合其他分子上的β-半乳糖苷，具有广泛的生物学功能，在癌症进展和转移中作用明确，可能通过调控肿瘤细胞与微环境的互作实现；半乳糖凝集素还可通过介导受体复合物胞外聚集、影响细胞内信号传导和凋亡来调控免疫细胞，在癌症中可抑制T细胞活性、诱导耐受性树突状细胞和免疫抑制性巨噬细胞，支持肿瘤生长和免疫逃逸。鉴于GBPs调控癌症免疫细胞功能的证据不断积累，靶向抑制GBP-聚糖互作已成为治疗开发的热点方向。

Siglecs

近期研究明确了前列腺癌糖生物学与Siglecs的关键联系，二者及其唾液酸聚糖配体共同构成“糖免疫检查点”，促进肿瘤免疫逃逸。前列腺癌细胞膜表面可上调能够结合Siglec受体的唾液酸聚糖，且唾液酸化改变与前列腺癌生长、骨转移和抗肿瘤细胞免疫相关。Siglec-7和Siglec-9在前列腺癌患者中与不良预后相关，在前列腺肿瘤组织的髓系细胞（包括巨噬细胞）中高表达；机制上，前列腺癌细胞表面的唾液酸化糖蛋白可通过结合Siglec-7和Siglec-9抑制免疫细胞杀伤功能，CD59被鉴定为Siglec-9的候选配体之一。研究还发现骨转移性前列腺肿瘤中Siglec结合免疫抑制性唾液酸聚糖显著上调，包括Siglec-3、-7和-9的配体，且Siglec受体在骨转移灶的免疫细胞中表达，Siglec-7配体与骨转移和患者生存期缩短相关。Siglec-唾液酸聚糖轴在前列腺肿瘤生长中的具体作用仍在研究中。

半乳糖凝集素

半乳糖凝集素1（Gal-1）是前列腺癌中表达最丰富的半乳糖凝集素，随疾病进展至CRPC而升高，在CRPC细胞中高表达而在雄激素敏感细胞中不表达，可通过抑制AR和Akt信号通路促进CRPC生长和侵袭。Gal-1还与AR及AR-V7的表达及其转录活性相关，靶向抑制Gal-1可增强恩扎卢胺在耐药前列腺癌中的疗效。Gal-1主要由前列腺癌细胞分泌，定位于肿瘤间质周围，可通过结合免疫细胞受体诱导T细胞凋亡；敲低前列腺癌细胞中Gal-1可阻止肿瘤微环境中T细胞凋亡，提示靶向Gal-1可改善前列腺癌免疫治疗应答。半乳糖凝集素3（Gal-3）早期研究认为其在前列腺癌中降低，但后续证实是裂解型Gal-3（而非全长型）在肿瘤中上调，与肿瘤进展、转移和PSA水平相关，可在前列腺癌患者血液中检出，通过调控破骨细胞分化参与骨重塑，并可通过干扰CD8⁺T细胞细胞毒性反应维持肿瘤免疫耐受。除Gal-1和Gal-3外，Gal-4、Gal-9和Gal-12在晚期前列腺癌中下调，Gal-8在疾病进展中稳定表达；Gal-4通过与C1GALT1依赖的O-糖结合参与去势抵抗和不良预后，Gal-8通过调控E-钙黏蛋白表达和细胞骨架重排参与前列腺癌转移。前列腺癌中多数半乳糖凝集素的功能仍有待探索，但其在癌症特征中的广泛作用提示该领域具有重要研究价值。值得注意的是，前列腺癌N-糖MSI显示CRPC中上调的四天线糖多为非唾液酸化，可能增加半乳糖凝集素与癌细胞的结合能力。

O-GlcNAc糖基化

除膜和分泌蛋白糖基化外，细胞内蛋白也可发生O-GlcNAc修饰（O-GlcNAc糖基化），该修饰发生在靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基，由O-GlcNAc转移酶（OGT）催化添加，并由O-GlcNAcase（OGA）去除，是可逆的动态修饰。己糖胺生物合成途径（HBP）产生的UDP-GlcNAc作为OGT的底物，在癌症代谢重编程中发挥关键作用。前列腺癌原发肿瘤中O-GlcNAc糖基化水平高于良性组织，且与Gleason评分升高和患者不良预后相关；OGT在原发侵袭性前列腺癌中上调，可调控c-Myc的稳定性；HBP终末酶UAP1在原发前列腺癌中也上调。但与原发癌不同，CRPC中HBP通路下调，抑制HBP反而可能促进肿瘤生长，提示HBP在前列腺癌中的作用具有阶段依赖性，靶向该通路需谨慎评估肿瘤分期。

靶向异常糖基化治疗前列腺癌

靶向癌症相关糖基化是抗癌新药研发的重要方向。异常糖基化贯穿前列腺癌进展的多个致癌通路，潜在治疗策略包括靶向异常岩藻糖基化和唾液酸化、阻断截短O-糖Tn和sTn、开发糖基转移酶小分子抑制剂，以及阻断半乳糖凝集素和Siglecs。靶向岩藻糖基化前景广阔，已开发出多种岩藻糖基转移酶抑制剂，其中2-氟岩藻糖（SGN-2FF）口服生物利用度高，在体内外均显示抗癌活性，但对免疫细胞和肿瘤微环境具有直接和间接效应；该化合物的I期临床试验因不良反应终止，但后续开发的衍生物A2FF1P、B2FF1P及代谢抑制剂Fucotrim I和Fucotrim II可有效抑制前列腺癌细胞岩藻糖基化聚糖合成，抑制增殖，仍需优化以提高对癌细胞的靶向性。靶向异常唾液酸化也是重要策略，唾液酸转移酶抑制剂P-3F_AX-Neu5Ac可抑制前列腺癌细胞生长，但有效剂量下存在肾毒性；新型C-5修饰3-氟唾液酸抑制剂（如P-SiaFNEtoc）代谢效率更高，细胞有效浓度更优，在前列腺癌模型中可降低癌细胞生长、下调进展相关基因和蛋白表达，并抑制骨转移，为开发晚期前列腺癌新疗法提供了概念验证。糖基转移酶失调是癌症异常糖基化的主要驱动因素，GALNT7、ST3GAL1、ST6GAL1和FUT8均为前列腺癌治疗的潜在靶点，其小分子抑制剂正在开发中；已有研究筛选出GALNT3异构体选择性抑制剂，FUT8选择性抑制剂FDW028在结直肠癌模型中显示体内抑瘤活性，ST3GAL1和ST6GAL1的选择性抑制剂也取得进展，未来需进一步优化和验证。截短O-糖Tn和sTn在多数健康组织中不表达，具有癌症特异性，是极具吸引力的治疗靶点，靶向策略包括单克隆抗体、抗体偶联药物、疫苗和CAR-T细胞疗法，部分已进入临床前开发和临床试验阶段，但其在前列腺癌中的治疗潜力尚未被探索，需更大规模队列明确其预后价值，并结合伴随诊断筛选获益人群。靶向半乳糖凝集素在前列腺癌中的治疗价值也被证实：Gal-1小分子抑制剂LLS30可降低Gal-1与结合伴侣的亲和力，抑制CRPC模型体内生长，增强多西他赛的抗肿瘤效应，逆转恩扎卢胺耐药，并通过抑制T细胞凋亡增强抗PD-1治疗疗效；Gal-3是前列腺肿瘤免疫逃逸的关键介质，低剂量多西他赛可下调Gal-3，联合治疗可增强免疫治疗效果，目前多种Gal-3抑制剂已进入早期临床试验。Siglec-唾液酸聚糖轴作为糖免疫检查点，其抗体阻断可抑制前列腺癌异种移植生长并增加免疫细胞浸润，工程化双功能唾液酸酶可去除前列腺癌细胞表面Siglec配体，抑制骨转移并延长小鼠生存期，为前列腺癌免疫治疗提供了新的干预方向。

前列腺癌糖组学的新兴方向与技术

未来有三个重点研究方向将拓展本综述的范畴：第一，糖组学与前列腺癌多重空间转录组和蛋白质组学的更好整合。现有空间组学研究多聚焦免疫微环境和癌症相关成纤维细胞在免疫治疗耐药及肿瘤异质性中的作用，尚未关联空间糖组学与糖生物合成基因特征，而胶质瘤的多组学研究已证实整合空间糖组数据的价值，类似策略应用于前列腺癌将提供全新认知。第二，改进质谱方法直接鉴定前列腺癌相关N-糖和O-糖糖肽。近期研究通过位点特异性N-糖肽图谱分析，在24例根治性前列腺切除术患者的配对肿瘤和正常组织中鉴定出1354种独特糖蛋白，仅约34%的糖肽在癌与非癌组织间共享，凸显了位点特异性糖基化图谱的重要性；同时，O-糖蛋白酶工作流程的开发也为解析前列腺癌O-糖组提供了新工具，这些数据可与空间转录组和蛋白质组数据整合。第三，细胞表面糖RNA这一新兴领域。糖RNA是细胞表面带有聚糖修饰的小RNA，功能上参与调控免疫细胞识别和生长因子互作，前列腺癌中糖RNA的具体作用尚未见报道，但相关研究正在进行中，预计将在前列腺癌发生发展中发挥重要功能。

结论

聚糖是细胞的核心组分，在前列腺癌生长、转移和免疫逃逸等多个关键生理过程中发挥定义和调控作用。过去十年，糖组分析技术的快速发展及对糖基化生物学功能的深入理解，显著提升了对前列腺癌糖生物学的认知，并逐步走向临床应用。未来，基于糖基化的生物标志物和靶向糖分子的药物的开发与转化，将对前列腺癌的早期诊断、患者分层和精准治疗产生重大影响。