计算稳定性分析表明，致病性FBXO11变异体会出现与结合无关的稳定性下降

《Scientific Reports》：Computational stability analysis suggests binding-independent destabilization in pathogenic FBXO11 variants

　　

摘要

FBXO11在SCF E3泛素连接酶复合物中与SKP1结合，以此识别需要被泛素化并降解的靶标。致病的FBXO11变异体会导致神经发育障碍，但其中一些仍能正常与SKP1结合，这表明仅SKP1结合功能的异常并不能解释疾病的发生。我们将多构象AlphaFold3模型与FoldX及Rosetta稳定性预测工具相结合，对44种错义变异体（23种致病性，21种良性）进行了分析。两种方法都显示，致病性变异体的稳定性下降程度高于良性对照组（FoldX为1.86对比0.54千卡/摩尔，Cohen’s d值为0.50；Rosetta为6.85对比1.31千卡/摩尔，Cohen’s d值为0.78；两者p值均小于0.01，经FDR校正）。无论是在FBXO11单体状态还是与SKP1形成的复合物状态下，这种区分效果都保持一致。在10种经实验验证仍能正常与SKP1结合的致病性变异体中，有9种通过FoldX检测、8种通过Rosetta检测显示出稳定性下降幅度超过1.0千卡/摩尔的阈值（两种方法均显示10种变异体均符合该标准）。与AlphaMissense、REVEL和CADD等现有预测工具相比，基于物理原理的ΔΔG计算方法能为这些工具提供补充性的机制信息。探索性的分子动力学模拟（总模拟时间为300纳秒）显示，致病性变异体的骨架RMSD值较高。这些发现支持这样一种假设：在FBXO11相关疾病中，存在与结合功能无关的稳定性下降机制，不过这一假设还需要进一步的计算分析和实验验证。