综述：妊娠期糖尿病女性患者的代谢组学和蛋白质组学分析

《Nutrients》：Metabolomic and Proteomic Profiling of Women with Gestational Diabetes Mellitus

　　

妊娠期糖尿病（GDM）作为妊娠期最常见代谢紊乱之一，由于其患病率不断上升及可能影响母亲和胎儿的众多并发症，已成为一个重要的公共卫生问题。近年来，组学技术（如代谢组学和蛋白质组学）在GDM发病机制和早期检测研究中的应用日益受到关注。本论文旨在总结目前关于GDM女性患者中观察到的代谢组学和蛋白质组学变化的知识，并评估这些方法在识别疾病生物标志物方面的潜在实用性。本叙述性综述依据PRISMA 2020声明进行，检索数据库为PubMed和Web of Science，检索截止至2025年12月23日。分析的研究表明，GDM与脂质、氨基酸、碳水化合物代谢以及与肠道微生物群相关的代谢物异常有关。最常见的改变包括：支链氨基酸（BCAAs）、游离脂肪酸（FFAs）和嘌呤代谢物水平升高，以及磷脂和酰基肉碱（acylcarnitines）代谢的变化。多组学（multi-omics）研究还表明，血浆蛋白质和脂质谱发生显著变化。收集的数据表明，组学技术可能是识别GDM早期生物标志物以及加深研究人员对这种疾病病理生理机制理解的有前景的工具。尽管如此，仍需要涉及更大规模、更多样化患者群体的进一步研究来确认其诊断和临床价值。

1. 引言

妊娠期糖尿病（GDM）由世界卫生组织（WHO）定义为一种碳水化合物耐受性紊乱，导致血糖水平升高，在妊娠期间首次出现或被诊断。它是妊娠期最常见的代谢紊乱之一，在欧洲影响5.4%的孕妇，其患病率随着育龄女性肥胖和代谢紊乱的增加而稳步上升。GDM的发病机制涉及胎盘激素诱导的生理性胰岛素抵抗进展，以及胰腺储备减少，其容量不足以满足妊娠期间（尤其是孕中期）增加的胰岛素需求。GDM与围产期并发症风险增加相关，如巨大儿和胎儿病变、早产、宫内胎儿死亡以及新生儿围产期死亡率增加。长期来看，还与母亲发生2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病以及儿童代谢紊乱相关。诊断标准基于口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间的血糖水平。治疗上分为两类：GDM1——通过饮食管理和生活方式改变即可实现正常血糖；GDM2——需要胰岛素治疗以实现正常血糖。近年来，组学技术如代谢组学、蛋白质组学、脂质组学和多组学（整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据的方法）在GDM研究中的应用日益受到关注。代谢组学能够全面分析各种生物样本（血清、血浆、尿液、粪便、羊水）中的小分子代谢物，反映机体当前的代谢状态。蛋白质组学则有助于对蛋白质及其翻译后修饰进行定量和定性分析，这些在激素信号调节中起关键作用。这两种技术单独使用或结合进行多变量分析，能够识别可能在早期预测GDM的生物标志物，甚至在临床上可检测的葡萄糖代谢异常出现之前。本综述旨在介绍关于GDM女性代谢组学和蛋白质组学特征的当前知识，讨论已识别的最重要生物标志物和潜在病理生理机制，并评估基于组学的方法在未来GDM诊断和早期检测中的应用潜力。

2. 方法学

本叙述性综述依据PRISMA 2020声明进行，检索数据库为PubMed和Web of Science，检索截止至2025年12月23日。检索词为：(“gestational diabetes mellitus”) OR “gestational diabetes” OR GDM) AND (metabolomic OR metabolomics) AND (proteomic OR proteomics)。本综述仅纳入13篇原创论文，语言为英语，研究对象为人类，不使用动物，聚焦于GDM女性代谢组学和蛋白质组学特征的主题。PRISMA流程图展示了筛选过程。

3. 结果

在2010年至2013年间，Ana M. Gil等人发表了一系列论文，代表了孕中期代谢组学变化的首批详细分析之一。尽管研究的主要目的是识别胎儿遗传性疾病的生物标志物，但结果也提供了GDM女性早期代谢变化的数据。在第一项研究中，Gra?a等人分析了妊娠第15至22周期间羊膜穿刺采集的羊水代谢谱。分析包括无并发症妊娠和受各种疾病（包括GDM）影响的妊娠。GDM患者的羊水中葡萄糖浓度有增加趋势，乳酸水平升高，而乙酸、肌酐、甲酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸和牛磺酸浓度降低。作者强调，研究组和对照组之间浓度差异相对较小，可能是由于样本在临床诊断GDM前几周采集。这项研究至关重要，因为它表明羊水直接反映宫内环境，可以提供关于胎儿在母亲葡萄糖代谢受损影响下早期“代谢编程”的信息。

在后续研究中，Díaz等人将研究扩展到分析妊娠15至22周孕妇的尿液和血浆样本。在孕妇中，甚至在GDM诊断之前，就观察到尿液中3-羟基异戊酸和2-羟基异丁酸排泄增加。3-羟基异戊酸水平升高可能表明生物素代谢紊乱和生物素依赖性酶活性降低，这可能反映能量代谢的早期异常。而2-羟基异丁酸与支链氨基酸（BCAAs）（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）的代谢相关，此前已与小鼠2型糖尿病的发生相关联。作者还注意到，在后来被诊断为GDM的组中，超过一半的女性体重指数（BMI）升高。因此，不能排除BMI与2-羟基异丁酸尿排泄增加之间的相关性。这表明氨基酸代谢异常可能是GDM发病机制中的早期因素之一。在后来被诊断为GDM的患者的血浆中，观察到甜菜碱（参与同型半胱氨酸向甲硫氨酸循环中的胆碱代谢）以及氧化三甲胺（TMAO）浓度降低。结果表明，发生GDM的女性经历了涉及氨基酸代谢和胆碱代谢的早期代谢紊乱。

在该系列的最新论文中，Díaz等人专注于评估尿液代谢组在预测妊娠并发症中的有用性。尽管21三体综合征是研究的主要焦点，但也包括了对GDM背景下代谢谱的评估。在后来发展为GDM的女性中，观察到尿葡萄糖水平升高；这可能是高血糖和进行性胰岛素抵抗的早期迹象，甚至在基于OGTT的标准诊断标准满足之前出现。此外，研究组尿液中发现了乙酸、烟酰胺和吡啶水平升高，以及肌酸和肌酐水平异常。同时，观察到马尿酸和苯乙酰谷氨酰胺（PAG）浓度降低。这三项研究的综合分析表明，与严重的胎儿发育病理相比，GDM对代谢谱的影响是适度的。这些研究首次证明了母体碳水化合物代谢紊乱在妊娠早期就已经影响胎儿。

Dudzik等人的研究是对GDM女性和正常糖耐量女性血浆和尿液的首批综合代谢组学研究之一。在尿液样本中，唯一显著差异是GDM女性某些氨基酸排泄增加，但这与血糖控制程度不相关。相比之下，个体血浆代谢物谱能够清晰区分正常糖耐量女性和GDM女性。在GDM孕妇的血浆中，代谢谱最显著的特征是溶血甘油磷脂浓度的变化。研究表明溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）和溶血磷脂酰肌醇（LPI）浓度显著降低，尤其是那些含有长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFAs）的种类。在研究组患者的血浆中，还观察到溶血甘油磷脂中饱和与不饱和酰基残基的比例增加，同时具有抗氧化特性的脂氧素和缩醛磷脂减少。这可能表明存在慢性炎症和早期氧化还原平衡紊乱。此外，在GDM女性中观察到鞘磷脂和1-磷酸鞘氨醇减少，而神经酰胺浓度无显著差异。此外，乙酰肉碱水平增加了30%以上，同时肉碱和长链酰基肉碱减少了近30%。值得注意的是，在GDM组中，研究人员观察到2-羟基丁酸（一种2-酮丁酸的代谢物）水平升高，这被认为是葡萄糖不耐受的早期标志物。同时，观察到甘氨酸和丙酮酸浓度降低。

López-Hernández等人的研究检查了孕晚期GDM女性尿液代谢组的变化。研究招募了诊断为GDM的女性和健康孕妇作为对照组，均为孕晚期。监测了基本临床参数，如血糖、肌酐和尿素水平。在GDM女性的血清中，与诊断前相比观察到葡萄糖水平降低，表明所实施治疗的有效性。然而，尿毒和肌酐水平也升高，表明尽管血糖得到控制，代谢异常仍然存在。尿液样本的代谢组学分析显示，GDM患者中许多代谢物浓度升高，属于不同化学类别：苯并吡喃类、羧酸及其衍生物、甘油酯、吲哚、四吡咯、鞘脂和类固醇衍生物。某些化合物如阿斯巴甜、5-羧基-α-色满醇和葫芦素C的存在被解释为GDM患者非药物治疗中饮食改变的结果。在GDM女性的尿液样本中还检测到类固醇代谢物浓度升高：11-氧雄酮葡萄糖醛酸苷、皮质酮-3-葡萄糖醛酸苷、四氢醛固酮-3-葡萄糖醛酸苷、5-雄烯-3β,16β,17α-三醇和21-脱氧皮质醇。脂质代谢也观察到显著变化。在GDM女性的尿液样本中鉴定出甘油酯（包括二酰甘油）浓度升高；这些物质在细胞中充当第二信使，并在导致胰岛素抵抗的机制中起重要作用。此外，观察到鞘脂代谢变化，包括鞘磷脂SM(d18:0/22:0)和神经酰胺Cer(d18:0/23:0)浓度升高。对GDM患者的代谢组学分析还显示L-色氨酸水平升高。

Herrera-Van Oostdam等人的研究对孕中期和孕晚期孕妇的尿液样本进行了代谢组学分析，以评估GDM对母亲代谢谱的影响以及这些变化对新生儿代谢的潜在影响。定量分析未显示孕中期和孕晚期GDM女性和对照组之间清晰、独特的代谢组学模式，表明两组之间的代谢差异可能在妊娠后期趋于平衡。缺乏显著差异可被解释为所实施治疗的效果，包括胰岛素治疗以及饮食和体育活动等生活方式改变。这些干预措施可能导致GDM女性代谢正常化，产生与健康女性相似的代谢组学谱。尽管组间无明确差异，但在整个妊娠期间，健康女性和GDM女性中某些代谢物浓度发生了显著变化。特别是，在孕中期和孕晚期之间观察到短链脂肪酸（如丁酸和异丁酸）浓度增加。这些化合物是肠道发酵的产物，其浓度增加可能反映了妊娠期间肠道微生物群组成和活性的变化。

最早结合代谢组学和蛋白质组学的研究之一是Hajduk等人的研究，其中对诊断为GDM的女性和健康孕妇进行了代谢物和血浆蛋白质分析。研究目的是识别GDM特征性的分子异常，并确定代谢组和蛋白质组变化之间的关系。应用多变量偏最小二乘判别分析（PLS-DA）显示，诊断为GDM的女性和无碳水化合物耐受性障碍的女性之间存在明显差异，特别是在瓜氨酸、天冬酰胺、乙醇胺、苯丙氨酸和丝氨酸等代谢物方面。尤其值得注意的是，天冬酰胺和瓜氨酸在单变量分析中表现出最高的变量重要性投影（VIP）值（根据区分研究组的重要性对变量进行排序）和最低的p值。指出了它们与GDM发生之间的强关联，以及作为疾病过程中代谢紊乱生物标志物的潜在作用。相比之下，蛋白质组学分析揭示了血浆肽谱的变化，特别关注特定质荷比（m/z）值的选定肽离子。其中一个离子的鉴定表明是载脂蛋白A-IV（apolipoprotein A-IV），一种参与脂质代谢和脂蛋白转运的蛋白质。

Pinto等人的研究是关于使用代谢组学预测GDM发生（甚至在其临床诊断之前）的关键研究之一。作者使用质子磁共振波谱（¹H NMR）分析了孕中期女性（在GDM诊断前后）血液样本的代谢组学谱。早期变化主要涉及胆固醇水平升高以及脂蛋白（高密度脂蛋白HDL、低密度脂蛋白LDL、极低密度脂蛋白VLDL）、脂肪酸和甘油三酯水平轻度升高，表明脂质代谢异常可能先于疾病的临床表现。还观察到碳水化合物代谢和能量代谢的变化，包括葡萄糖、丙酮酸和乳酸水平升高。同时，注意到某些氨基酸（包括谷氨酰胺、脯氨酸和缬氨酸）浓度升高。在与肠道微生物群相关的代谢物方面，观察到TMA/TMAO、二甲砜和甲醇浓度升高。此外，研究了同型半胱氨酸代谢和尿素循环异常，包括这些途径代谢物的变化（主要是升高）。作者还注意到，在GDM诊断前时期，最具分类能力的不是一组选定的个体代谢物，而是Carr–Purcell–Meiboom–Gill（CPMG）谱的全分辨率片段。相反，血浆分析显示出与脂质提取物相当的分类准确性，同时省去了耗时的样品制备程序。在GDM诊断后，代谢异常变得更加明显，PLS-DA模型能够根据血浆谱和脂质提取物清晰区分GDM患者和健康孕妇。尽管部分变化部分依赖于孕龄，但可以识别出一个特征性的GDM模式，包括26个对应于10种代谢物和脂质的共振峰。基于这些信号的模型具有高稳定性和特异性，与全分辨率光谱分析相当。

朝着将代谢组学应用于临床实践迈出的里程碑式一步是Hou等人开发GDM的多标志物诊断模型。作者不仅限于识别区分GDM女性和健康孕妇的代谢物，而是专注于开发一个可用于风险评估和疾病诊断的综合诊断模型。作者使用三种互补的质谱平台对孕妇血浆样本进行了代谢组学分析，覆盖不同类别的代谢物。最显著的变化涉及脂质代谢，特别是游离脂肪酸（FFAs），其血液水平在GDM女性中升高。此外，观察到BCAAs水平升高和胆汁酸代谢变化。作者认为，观察到的变化可能反映共存的葡萄糖、脂质和氨基酸代谢紊乱，以及肠道微生物群内的潜在异常，这强调了GDM发病机制的复杂性。研究的关键部分包括开发三个诊断模型：（1）仅基于代谢物；（2）代谢物结合BMI；（3）代谢物结合BMI及其他临床标志物，包括视黄醇结合蛋白4（RBP4）、胱抑素C（Cys C）和胆碱酯酶（ChE）。包含BMI、RBP4、N-乙酰天冬氨酸和C16:1(cis-7)的模型表现出最佳区分能力，AUC为0.751（95% CI: 0.693–0.809），敏感性为72.5%，特异性为71.7%。作者强调，将代谢组学数据与人体测量参数和临床生物标志物相结合，相比单一指标增强了诊断价值。

Odenkirk等人的研究是使用多组学方法分析妊娠并发症（包括GDM和子痫前期PE）的最先进研究之一。目的是识别两种疾病实体的特定分子特征。分析了孕中期和孕晚期孕妇的血清样本，包括GDM组、PE组和健康孕妇组。蛋白质组学分析鉴定出1093种蛋白质，其中76种在GDM组和对照组之间显示出显著差异。GDM的一个特征性表现是蛋白质表达下降占主导地位（约76%的显著变化分子），特别是与转运、细胞黏附、胆固醇代谢和碳水化合物代谢相关的蛋白质。参与淀粉和碳水化合物代谢的酶（包括溶酶体α-葡萄糖苷酶LYAG和β-1,4-半乳糖基转移酶1 B4GT1）表达降低，以及与β细胞功能和葡萄糖稳态相关的蛋白质——谷胱甘肽合成酶（GSHB）、受体型酪氨酸蛋白磷酸酶κ（PTPRK）和蛋白质/核酸去糖化酶DJ-1（PARK7）——表达降低，指出了GDM中碳水化合物代谢障碍的分子基础。脂质组学分析包括288种脂质，属于三大类：鞘脂、甘油酯和甘油磷脂。在GDM中，鉴定出28种显著改变的脂质，其中大多数浓度降低。例外的是磷脂酰乙醇胺及其缩醛磷脂形式（PEP），其浓度升高。多组学分析揭示了蛋白质和脂质变化之间的特定相关性。特别有趣的是，含有22:6的选定PEP物种的过表达与磷脂酰乙醇胺结合蛋白的表达降低共存，表明GDM特征性的信号通路和磷脂代谢调节紊乱。研究的关键方面之一是比较GDM和PE的特征。GDM以能量和脂质异常为主，而PE显示出与鞘脂代谢、炎症过程激活和内皮功能障碍更强的关联。

Zhao等人的研究调查了与GDM相关的代谢异常是否在早期妊娠已经存在，以及孕早期和孕中期之间存在哪些差异。在发展为GDM的患者和健康孕妇中，在孕早期和孕中期两个时间点采集血清样本，这能够评估临床诊断前动态代谢变化。在孕早期，在临床诊断为GDM之前，鉴定出31种代谢物在研究组和对照组之间存在显著差异，表明代谢途径的早期紊乱。在嘌呤代谢方面，在随后发展为GDM的女性中，孕早期观察到次黄嘌呤和黄嘌呤水平升高，以及尿酸水平在随后几周内增长更快。此外，在研究组中证明了脂肪酸β-氧化途径的紊乱，表现为孕早期已经出现泛酸和长链酰基肉碱浓度升高，表明疾病诊断前脂质代谢的早期异常。在孕中期，GDM女性显示溶血磷脂酰胆碱浓度降低。随时间变化的分析还揭示了氨基酸代谢的显著差异。在孕早期，研究组女性中观察到脯氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸和鸟氨酸水平升高。此外，GDM女性中丝氨酸和酪氨酸浓度升高。然而，在孕中期，GDM组中丝氨酸、脯氨酸、亮氨酸/异亮氨酸、谷氨酸、酪氨酸和鸟氨酸浓度显著低于健康孕妇。这意味着不仅浓度水平，而且这些氨基酸浓度随时间变化的速率在组间也不同。

Heath等人进行的研究旨在评估妊娠期间与GDM发展相关的代谢变化。分析包括40名超重或肥胖的孕妇，参与了一项关于生活方式改变的多中心临床试验。参与者中，20名女性发展为GDM，其余20名作为对照组。在孕早期和孕晚期采集血浆样本。代谢组学分析揭示了与脂肪酸代谢和嘌呤降解相关的主要代谢物显著差异。在GDM女性组中，观察到中链酰基肉碱浓度显著降低，特别是月桂酰肉碱、辛酰肉碱、癸酰肉碱和癸烯酰肉碱。这些变化在组别与时间因素的交互作用分析中具有统计学显著性（p < 0.05），表明GDM女性和对照组在妊娠期间代谢变化模式不同。同时，在GDM女性中发现次黄嘌呤和肌苷一磷酸（IMP）水平升高。此外，研究表明，在妊娠期间，研究组和对照组的胆汁酸和山梨醇浓度均增加，而许多酰基肉碱和α-羟基丁酸水平降低，反映了妊娠期间发生的生理性代谢变化。作者得出结论，特征性的代谢谱——以中链酰基肉碱水平降低和嘌呤降解代谢物水平升高为特征——可能反映发生GDM的女性脂肪酸β-氧化受损和能量代谢变化。结果表明，这些代谢物可能作为GDM病理生理学和妊娠期间早期检测的潜在生物标志物。

Grapov等人进行了蛋白质组学分析，以研究GDM对初乳成分的影响，特别关注人乳的乳清部分。目的是确定与GDM相关的代谢紊乱是否导致母乳蛋白质组成发生变化，母乳是新生儿营养和免疫因子的关键来源。分析包括产后最初几天从GDM女性和健康母亲采集的初乳样本。在GDM女性的初乳中，观察到与脂质从头合成相关的蛋白质浓度降低。重要的是，这些变化与孕前BMI不相关，再次强调了GDM对母乳成分的独立影响。还观察到载脂蛋白水平的变化。GDM女性初乳中载脂蛋白D浓度升高，而载脂蛋白A1和载脂蛋白E浓度降低。此外，与对照组相比，妊娠期间患有GDM的患者中，与碳水化合物代谢相关的α-2-HS-糖蛋白（胎球蛋白-A）和FAM3B（PANDER）浓度较低。研究结果表明，GDM不仅影响妊娠期间母亲的代谢，还影响初乳（新生儿的第一餐）的蛋白质组成。此外，免疫蛋白和参与脂质代谢的酶的变化可能在儿童的早期代谢和免疫编程中发挥作用。

4. 讨论

近年来，代谢组学和蛋白质组学已成为研究GDM病理生理学的有价值工具。与主要基于血糖测量和OGTT的传统诊断方法不同，组学技术提供了代谢改变的更广阔视角，并可能检测到GDM临床发病前的变化。本综述纳入的研究一致表明，GDM与涉及脂质、氨基酸、能量和炎症途径的广泛代谢失调相关。最可重复的发现包括脂质代谢紊乱，例如游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高、磷脂和鞘脂组成改变以及溶血磷脂水平降低。这些变化在生物学上是合理的，因为脂质积累（尤其是神经酰胺和二酰甘油）可能损害胰岛素信号传导并促进胰岛素抵抗。同样，氨基酸代谢异常，特别是BCAAs水平升高，已反复与胰岛素抵抗相关联，并可能代表疾病发展的早期代谢标志物。甘氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺和色氨酸代谢的改变进一步表明能量稳态、氧化应激和免疫调节之间的相互作用。

许多研究还表明，在GDM临床诊断前的孕早期即可检测到代谢变化。这一发现强调了代谢组学分析对于风险分层和早期识别高风险女性的潜在价值。此外，整合代谢组学、蛋白质组学和脂质组学数据集的多组学方法揭示了代谢途径与参与葡萄糖稳态、脂质转运和炎症信号传导的蛋白质之间的复杂相互作用，强调了GDM的系统性。此外，组学研究表明，GDM可能对母亲和后代产生持久后果。有GDM病史的女性即使在血糖控制正常后，也可能在产后表现出持续的免疫代谢异常，可能促进后续2型糖尿病的发生。同样，对新生儿胎便和尿液的分析已鉴定出与氨基酸代谢、脂肪酸氧化和能量产生相关的代谢物改变。进一步，Herrera-Van Oostdam等人的研究还分析了其母亲患有GDM的新生儿尿液的代谢组学谱。分析采用气相色谱-质谱联用的靶向定量代谢组学方法，定量了101种代谢物。结果显示，尽管大多数代谢物在参考范围内，但GDM母亲的新生儿显示出不同的代谢谱，特别是氨基酸、多胺和肉碱方面。在两组比较分析中，鉴定出11种代谢物；然而，经过多重比较校正后，仅有两个保持统计学显著性：精胺和酰基肉碱C16:1。观察到GDM母亲新生儿尿液中精胺浓度升高，可能表明精氨酸/一氧化氮途径紊乱，该途径在血管内皮功能中起重要作用。相反，C16:1酰基肉碱水平降低表明脂肪酸代谢（包括β-氧化）可能存在异常，尽管这种现象背后的机制尚不清楚。此外，观察到其他长链酰基肉碱水平降低的趋势；然而，这些变化未达到统计学显著性。这些观察结果支持了暴露于糖尿病宫内环境可能影响早期代谢编程并增加后期肥胖、胰岛素抵抗和代谢性疾病易感性的假说。

尽管GDM的代谢组学和蛋白质组学研究数量不断增加，但现有证据的质量仍然参差不齐。尽管本综述纳入的研究为与GDM相关的代谢改变提供了有价值的见解，但在研究设计、样本量、分析验证和统计方法方面存在相当大的变异性。大多数研究在相对较小的队列中进行，通常包括少于100名GDM女性，这限制了统计功效并增加了假阳性发现的风险。此外，只有少数研究对识别的生物标志物进行了外部验证，而对分析可重复性和偏倚风险的系统评估很少报告。因此，支撑许多候选生物标志物的证据强度仍然有限，其临床适用性需要在更大、更严谨设计的研究中进一步确认。另一个重要的限制是存在潜在的混杂因素，包括母亲BMI、饮食习惯、种族、孕龄和药物治疗，这些因素并未统一控制。因此，一些报告的代谢改变可能反映了母亲特征的潜在差异，而非GDM病理生理学。最后，只有有限数量的候选生物标志物在外部队列中进行了独立验证，使其临床实用性不确定。尽管报告的结果令人鼓舞，但应在更大规模、标准化的多中心研究确认之前谨慎解释。这些限制在本综述纳入的研究中也很明显，其中样本量、分析生物基质和分析平台的巨大差异阻碍了结果直接比较，并阻止了识别普遍一致的生物标志物组合。

未来的研究应采用标准化的混杂因素调整方法，以提高可比性并加强因果解释。另一个挑战是现有研究主要采用观察性设计，这排除了关于因果关系的结论。目前尚不清楚许多识别的代谢改变是GDM发病机制的因果贡献因素，还是胰岛素抵抗和高血糖发展的继发性后果。未来从受孕前开始并持续到妊娠的纵向研究可能有助于阐明这些关系。在生物样本和分析技术方面也存在实质性方法学异质性。审查的研究分析了广泛的生物体液，包括血浆、血清、尿液、羊水、胎便和初乳，使用不同的分析平台和整合多组学方法。由于这些方法在代谢物覆盖范围、灵敏度、定量准确性和样品制备程序方面存在显著差异，因此研究结果之间的直接比较具有挑战性。这种异质性很可能导致报告的生物标志物不一致，并限制识别普遍可重复的GDM代谢特征。研究的解释进一步复杂化，因为研究评估了不同妊娠阶段和疾病进展阶段的女性。综述文献包括旨在孕早期预测GDM的研究、在临床诊断前孕中期检查代谢变化的研究，以及在妊娠晚期诊断和治疗后进行的分析。这些研究解决不同的临床问题，不应被视为可互换。孕早期识别的生物标志物可能具有预测价值，而诊断后观察到的代谢改变可能主要反映已建立的疾病过程或治疗效果。因此，未来的综述和荟萃分析应更清晰区分预测性、诊断性和疾病监测性生物标志物。

本综述的另一个限制是文献检索仅限于PubMed和Web of Science数据库，并专注于预定义的代谢组学和蛋白质组学相关关键词。因此，一些在其他数据库索引或使用替代组学术语的相关研究可能未被识别。尽管检索策略包括代谢组学和蛋白质组学术语，但筛选过程并不限制于同时应用这两种方法的研究。单独研究代谢组学或蛋白质组学在GDM中的研究，若符合纳入标准，则有资格纳入。尽管本综述提及代谢组学和蛋白质组学，但蛋白质组学研究仍然相对有限，并已鉴定出参与炎症、脂质转运、胰岛素信号传导的蛋白质变化。然而，蛋白质组学分析在代谢组学分析之外的附加临床价值尚未充分确定。代谢组学与蛋白质组学生物标志物之间的直接比较受到限制，尚不清楚蛋白质组学标志物是否提供独立的预测信息，还是主要反映已经通过代谢组学测量捕获的生物学途径。未来的研究整合两种方法可能有助于确定它们在理解GDM发病机制和改善风险预测方面的互补作用。

对多组学模型的日益关注反映了认识到GDM是一种涉及多个相互作用的生物学途径的复杂系统性障碍。然而，将多组学方法转化为常规临床实践面临几个实际挑战。综合的代谢组学和蛋白质组学分析仍然昂贵，需要专门的仪器和生物信息学专业知识，并且尚未在实验室间标准化。此外，在大规模实施成为可行之前，必须解决数据处理和质量控制相关的问题。重要的是，尚不清楚基于多组学的风险预测模型将如何与基于OGTT和已确定的临床风险因素的现有筛查策略相结合。因此，未来的研究不仅应关注生物标志物发现，还应评估成本效益、临床实用性和实施可行性。

未来的研究应优先进行大型多中心前瞻性研究，并采用标准化的样本收集、处理和分析方案。在组学生物标志物转化为临床实践之前，开发可重复的代谢物组合并在独立人群中进行验证将是必不可少的。进一步整合代谢组学、蛋白质组学、基因组学、临床数据以及机器学习方法，可能改善风险预测模型并提供对GDM分子机制的更深入理解。此外，检查饮食、体育活动、微生物群调节和药物治疗对代谢组学轨迹影响的干预研究，可能有助于确定这些分子变化是否可改变且具有临床意义。此类研究还可能确定代谢组学是否可作为监测预防和治疗干预措施有效性的工具。

5. 总结

总之，当前证据表明，GDM是一种系统性代谢紊乱，其特征是脂质、氨基酸、能量和炎症途径的紊乱。尽管代谢组学和蛋白质组学大大扩展了研究人员对疾病机制的理解，并识别出了有前景的生物标志物候选物，但方法学异质性、有限的样本量和验证不足仍然是临床实施的主要障碍。解决这些挑战对于将组学发现转化为有效的GDM早期检测、预防和管理策略至关重要。