摘要
背景：由于独特的氧化还原特性和结构特点，含二茂铁的化合物在药物化学领域受到了广泛关注。本研究通过整合的计算机模拟方法，探讨了以二茂铁为基团的伊马替尼和尼洛替尼类似物在与ABL1激酶域的结合机制，同时结合它们已报道的细胞毒性作用。方法：采用B3LYP/def2-TZVP水平，并结合D3(BJ)色散函数和SMD溶剂化模型来优化配体几何结构。使用Glide SP软件对ABL1（PDB编号：2HYY）进行分子对接，并通过重新对接和筛选来验证结果。接着使用MM-GBSA（Prime，VSGB 2.1/OPLS4）算法进一步优化对接构象。最具活性的化合物9和15a，以及无活性的对照化合物15e，被用于三组独立的500纳秒分子动力学模拟（Desmond，OPLS4），之后通过RMSD、RMSF、回转半径、SASA和极表面积等参数对模拟轨迹进行分析。结果：尽管缺乏与Met318的典型铰链相互作用，化合物9和15a仍能在ATP结合口袋中保持稳定结合，这说明它们的结合并非依赖于铰链结构。它们的结合主要通过与Asp381（DFG基序）的相互作用以及与Lys271的阳离子-π相互作用来实现。而化合物15e则表现出不稳定的结合状态，构象灵活性增加，结合深度降低，且失去了关键的稳定相互作用。具有活性的化合物还保持了P环结构的稳定性，Tyr253的参与可能有助于维持该环结构的稳定。在所有类似物中，化合物9的结合模式最为稳定且可重复性最高。结论：以二茂铁为基团的类似物可以通过非传统的相互作用网络实现与ABL1的稳定结合，这种结合并不依赖于铰链结构。活性化合物与无活性化合物15e之间的明显差异，证明了所提出的结合模式的可靠性，也为它们所表现出的细胞毒性作用提供了结构依据。这些研究结果为进一步研究含二茂铁的化合物作为潜在BCR-ABL1抑制剂提供了支持。
