综述：奥维雷巴替尼：费城染色体阳性成人急性淋巴细胞白血病患者的一种新型治疗方案

《Cancers》：Olverembatinib: A New Treatment for Adult Patients with Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia

　　

背景/目的：随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合常规化疗的应用，费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的预后已获得改善。然而，对于现有TKIs耐药或不耐受的患者，可用治疗选择仍然有限。方法：研究人员在 `PubMed.ncbi.nlm.nih.gov` 检索已发表研究，并在 `ClinicalTrials.gov` 检索已注册试验，系统总结新型第三代TKI奥维雷巴替尼在Ph+ ALL治疗中的初步结果及其潜在策略。结果：纳入奥维雷巴替尼的初步临床试验显示，该药在新诊断及复发/难治性Ph+ ALL患者中均具有显著抗白血病临床活性，尤其是在携带T315I突变的患者中表现突出。此外，与其他TKIs相比，奥维雷巴替尼显示出较为有利的耐受性。结论：这些结果预示着其有望为存在未满足临床需求的患者开启标准治疗的新阶段。然而，仍需进一步研究以评估奥维雷巴替尼的真实临床价值及其成本效益。

1. Introduction

本文首先指出，奥维雷巴替尼是一种口服第三代BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），亦称 `HQP1351` 或 `GZD824`，当前主要用于慢性髓性白血病（CML）并逐步拓展至费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）治疗。文章概述了该药在重度经治患者中的早期抗白血病活性，以及其在中国获批用于T315I突变CML和对一、二代TKI不耐受CML患者的临床背景。同时提到其已获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药与快速通道资格、欧洲药品管理局（EMA）孤儿药资格，提示其国际开发价值。该节明确本文目的在于综述奥维雷巴替尼在Ph+ ALL中的治疗潜力及初步临床证据。

2. Historical Considerations

本节回顾Ph+ ALL治疗格局的历史演进。文章指出，Ph+ ALL是成人B系急性淋巴细胞白血病中的重要亚型，以 `t(9;22)` 易位和BCR::ABL融合基因为特征，既往仅接受强化疗时长期生存率很低，而在首次完全缓解（CR）期接受异基因造血干细胞移植（SCT）者生存率可略有提升。自2000年后，随着伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等BCR::ABL1 TKI联合化疗应用，形态学完全缓解率已超过90%，长期生存显著改善。随后，低强度化疗联合TKI甚至无化疗TKI方案亦被探索。文章强调，尽管部分患者可获得完全分子学缓解，但一、二代TKI治疗后复发病例中，T315I突变出现率较高，是耐药的核心机制之一。近年来，泊那替尼作为第三代BCR::ABL1 TKI，在初治Ph+ ALL中显示出较高的完全分子学缓解率和长期生存率，并在随机研究及荟萃分析中证实优于前两代TKI。与此同时，利妥昔单抗、贝林妥欧单抗、伊诺妥珠单抗奥唑米星等免疫治疗不断整合进入挽救或一线方案，尤其是泊那替尼联合贝林妥欧单抗的无化疗方案，使部分达到 `10<sup>?6</sup>` 灵敏度下微小残留病（MRD）阴性的患者减少了对异基因移植的依赖。作者进一步指出，除T315I外，合并 `IKZF1 plus`、`CDKN2A/B`、`PAX5` 或 `VPREB1` 缺失的患者也提示较差反应，因此开发新型药物具有明确必要性。文章在此背景下引入阿西米尼（asciminib）和奥维雷巴替尼两种新型药物，并强调奥维雷巴替尼作为泛BCR::ABL1 TKI，在既往接受多线TKI治疗且伴严重突变的Ph+血液肿瘤中已显现活性。

3. Olverembatinib: A New Third-Generation BCR::ABL1 TKI

本节聚焦奥维雷巴替尼的药理学与机制特征。文章指出，该药为ATP结合位点抑制剂，不仅可作用于野生型BCR::ABL1，也可覆盖广泛突变谱，尤其包括被称为“守门人突变”的T315I突变。除BCR::ABL1外，其还可抑制 `KIT`、`FLT3`、`FGFR1` 和 `PDGFRα` 等激酶，因此在急性髓系白血病及其他恶性肿瘤中也可能具有治疗拓展性。文中提到其分子式为 `C<sub>29</sub>H<sub>27</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O`。体外研究表明，奥维雷巴替尼对表达多种BCR::ABL1变体、包括T315I的阳性细胞抑制作用优于其他TKI，比较对象包括泊那替尼和阿西米尼。作者进一步分析其与泊那替尼在结合构象上的差异：奥维雷巴替尼可结合磷酸化与非磷酸化构象，而泊那替尼主要结合非磷酸化野生型及T315I突变型ABL1。药代动力学方面，奥维雷巴替尼口服生物利用度支持隔日给药，平均终末消除半衰期约20 h，主要经 `CYP3A4` 代谢，因此与强效 `CYP3A4` 抑制剂或诱导剂联用时需谨慎并考虑剂量调整。前临床研究显示，其不仅可抑制携带T315I，还可抑制 `V299L`、`F317L`、`Y253H`、`E255K/V`、`F359V/C/L`、`A337T`、`P465S`、`M244V` 等多种与不同TKI耐药相关的突变。动物实验进一步证实，该药可延长白血病小鼠生存，并且与阿西米尼联用时对T315I突变Ba/F3细胞具有增强作用。文中还提示，奥维雷巴替尼可能有助于清除脑脊液中的白血病原始细胞，并且其抗白血病作用并非完全依赖BCR::ABL1激酶抑制，还涉及 `PI3K/AKT` 与 `SRC` 通路抑制。

4. Lessons from CML

该节从CML经验中提炼奥维雷巴替尼的临床启示。文章指出，在携带T315I突变的CML患者中，泊那替尼目前仍是标准选择，而阿西米尼虽机制不同，但疗效近似。对于泊那替尼或阿西米尼耐药/不耐受者，奥维雷巴替尼提供了潜在替代路径。在CML的 `1/2` 期研究中，奥维雷巴替尼已在多数伴T315I突变的TKI耐药患者中显示疗效，并确立 `40 mg QOD` 为 `2` 期推荐剂量，进而促成其在中国获批。真实世界研究则提示，`30 mg QOD` 起始可能在维持疗效的同时改善耐受性，但另有研究表明，携带T315I突变的白血病细胞可能需要更高药物浓度才能充分抑制。长期随访显示，慢性期CML患者的完全血液学缓解（CHR）、主要细胞遗传学缓解（MCyR）、完全细胞遗传学缓解（CCyR）和主要分子学缓解（MMR）率较高，加速期亦有一定效果。安全性方面，≥3级非血液学和血液学治疗相关不良事件虽存在，但整体耐受性较好，多数不良反应可随时间缓解；常见非血液学不良反应包括皮肤色素沉着、肌酸磷酸激酶升高、低钙血症和高甘油三酯血症。中国关键性 `2` 期研究显示，奥维雷巴替尼较最佳可用治疗显著延长无事件生存（EFS），并提高细胞遗传学及分子学反应率。美国研究进一步证实其在不伴T315I和伴T315I患者中的不同剂量需求，并显示其对泊那替尼及阿西米尼耐药CML仍具有抗白血病活性。这些经验为Ph+ ALL中的剂量设定、人群筛选及耐药后应用提供了重要参照。

5. Olverembatinib in Ph+ ALL

本节系统总结奥维雷巴替尼在Ph+ ALL中的初步临床应用。文章指出，尽管泊那替尼在Ph+ ALL中已有明确疗效，但在中国大陆可及性受限，推动了奥维雷巴替尼在该领域的发展。奥维雷巴替尼联合儿童方案启发的化疗时，在小样本研究中细胞遗传学反应持续增强，总反应率（ORR）达100%，并且无论 `P190` 还是 `P210` 转录本亚型均可达到完全缓解。后续多项小型研究在新诊断及复发/难治患者中进一步证实了其与标准或低强度化疗联合时较高且持久的MCyR，且安全性与CML研究相似，不良反应多为轻中度、可管理，包括皮肤色素沉着、高甘油三酯血症、蛋白尿、血小板减少和中性粒细胞减少。文中还讨论了骨髓抑制管理策略，如采用低强度化疗、造血生长因子支持、计划性停药及在获得分子学缓解后减量。对于复发/难治患者，奥维雷巴替尼单药或仅联合长春新碱与激素亦可诱导约67%的MCyR，且既往接受泊那替尼治疗者中仍可观察到应答。另有研究显示，泊那替尼耐药患者接受奥维雷巴替尼后，仍有部分患者获得MCyR、CCyR和MMR。文章还强调了奥维雷巴替尼在联合治疗中的拓展价值，包括与贝林妥欧单抗联合用于初治患者、与伊诺妥珠单抗奥唑米星联合的个案报道，以及与维奈克拉（venetoclax）和地塞米松构成的 `OVD` 无化疗方案。`OVD` 研究中，全部患者均达到CR和MRD阴性，80%达到MMR，提示其在诱导和巩固阶段具有较强潜力。此外，奥维雷巴替尼也在移植后维持治疗中显示出较高的 `3` 年总生存（OS）和无复发生存（RFS）率，且疗效与泊那替尼维持相近。当前注册研究多集中于一线应用、低强度联合、BCL2抑制剂联用、单克隆抗体联用及移植前桥接治疗，显示该药正由挽救治疗逐步前移至全程管理。

6. Discussion

讨论部分围绕奥维雷巴替尼的定位、剂量与联合策略展开。作者认为，奥维雷巴替尼在初治及重度经治、TKI耐药Ph+ ALL患者中均表现出良好耐受性与持续抗白血病活性，特别是在携带T315I及其他耐药突变的患者中具有突出优势。初治患者中，低强度化疗联合奥维雷巴替尼已可在诱导结束时实现较高比例MRD阴性，即使在不良预后基因型患者中亦然。与其他TKI比较时，其皮肤色素沉着更常见，而严重心血管事件似乎少于泊那替尼；同时，`ASXL1`、`FAT4` 和 `TET2` 突变可能有助于预测糖脂代谢紊乱和脑血管不良事件风险。文章进一步提出多个关键临床问题。其一，奥维雷巴替尼究竟应作为所有Ph+ ALL患者的一线标准治疗，还是保留给既往多线治疗失败、耐药或不耐受者，尚待界定。其二，剂量选择仍需优化。作者依据现有经验指出，`30 mg QOD` 可能兼顾疗效与耐受性，而在携带高危突变时 `40 mg QOD` 可能更具优势，因此灵活起始并依据反应调整剂量可能更符合真实世界实践。其三，最佳治疗模式尚未确定，即应单药使用还是联合治疗，应用于诱导、巩固、维持或移植后阶段，以及与何种方案组合最优。文章指出，当前Ph+ ALL治疗的重要趋势是从化疗依赖向无化疗时代转变，TKI作为骨架联合贝林妥欧单抗或维奈克拉已呈现出更深层次分子学缓解潜力，奥维雷巴替尼在这些组合中已有令人鼓舞的早期信号。最后，作者提到中枢神经系统（CNS）庇护所部位仍是重要挑战，而初步试验发现奥维雷巴替尼及其联合方案可在脑脊液中检出，提示其可能具备CNS穿透能力。此外，热疗等非TKI增敏策略也被视为未来克服耐药的补充方向。

7. Conclusions

结论部分认为，现有早期临床试验已显示奥维雷巴替尼在Ph+ ALL患者中具有令人印象深刻的抗白血病活性。该药有潜力改变成人Ph+ ALL的标准治疗格局，尤其在联合治疗框架下，可能为携带不良突变的患者带来显著获益。不过，作者同时强调，仍需更大样本、更加长期的随访研究，以进一步确认其疗效强度、毒性谱特别是心血管安全性，以及其在资源有限地区中的成本效益。