《Cancers》：A Multimodal Artificial Intelligence Model to Guide Use of Whole-Pelvic Radiation Therapy in Patients with Localized Prostate Cancer: Exploratory Analysis of RTOG 9413
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背景/目的：研究人员旨在评估一线奥希替尼（osimertinib）治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的真实世界疗效，以及进展模式，包括在真实世界背景下寡进展性疾病（oligoprogressive disease）的管理和结局。方法：研究人员回
背景/目的：研究人员旨在评估一线奥希替尼（osimertinib）治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的真实世界疗效，以及进展模式，包括在真实世界背景下寡进展性疾病（oligoprogressive disease）的管理和结局。方法：研究人员回顾性分析了土耳其中33个肿瘤中心接受一线奥希替尼治疗的患者。结果：143例患者的中位（IQR）年龄为59.4（50.9–68.9）岁，62.9%为女性，68.5%为非吸烟者。最常见的EGFR突变类型为19号外显子缺失（exon 19 deletion，64.3%）和21号外显子L858R（exon 21 L858R，28.7%）。中位无进展生存期（PFS）为17.6个月（95% CI 14.6–20.6）。19号外显子缺失亚组的中位PFS显著长于21号外显子L858R亚组（22.0 vs. 11.7个月；HR = 0.40 [95% CI 0.25–0.64]；p < 0.001）。在出现疾病进展的患者中，51.2%发生了寡进展。其中，81.8%的患者在继续使用奥希替尼的同时接受了局部消融治疗（LATs）。接受LATs治疗的患者中位奥希替尼停药时间显著长于未接受LATs而继续使用奥希替尼的患者（8.5 vs. 3.0个月；p = 0.001）。在全队列中，12个月和24个月总生存期（OS）率分别为93.0%和82.5%。与全身进展性疾病患者相比，寡进展患者的中位OS显著更长（57.7 vs. 36.5个月；p = 0.007）。任何级别和≥3级的奥希替尼相关不良事件分别发生在55.2%和6.3%的患者中。结论：本研究支持一线奥希替尼在真实世界中的有效性和耐受性。与全身进展相比，寡进展与更长的OS相关，在精心选择的寡进展患者中整合LATs可能与延长奥希替尼治疗时间和有利的进展后结局相关。
论文解读文章
**研究背景**
表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中第二大常见的致癌驱动因素，在欧洲人群中发生率约12%–15%，在土耳其人群中为16.6%。激活型EGFR突变更常见于非吸烟者、年轻患者和女性。尽管转移性EGFR突变NSCLC的全身治疗取得了巨大进展，但超过一半的患者生存期不足四年。奥希替尼（Osimertinib）作为第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在III期FLAURA试验中已证明其相比第一代EGFR-TKI能改善生存结局。近期，FLAURA2试验显示在奥希替尼基础上联合四个周期铂类化疗可提高总生存期（OS），但代价是3级及以上不良事件发生率更高。然而，许多患者在真实世界中因高龄、器官功能障碍或体能状态较差而无法耐受化疗。此外，尽管III期MARIPOSA试验中amivantamab联合lazertinib相比奥希替尼单药显示出更优的无进展生存期（PFS）和OS，但其较高的皮肤毒性、输注相关事件和静脉血栓栓塞发生率可能限制其广泛使用。因此，奥希替尼单药治疗在临床实践中仍被广泛使用。
在奥希替尼治疗期间，疾病进展可能以不同模式发生。寡进展性疾病是一个相对较新的概念，其特征是在有限数量（通常≤3–5个）的病灶中出现进展，而其他转移病灶保持稳定，在接受奥希替尼单药治疗的患者中常见，报道的发生率在37%至77%之间。对于奥希替尼单药治疗期间的寡进展，当前指南支持在继续使用奥希替尼的同时进行局部消融治疗（LATs），因为尽管缺乏随机III期试验证据，该策略可能带来临床获益。后续全身治疗方案的显著毒性以及靶向药物（包括amivantamab和lazertinib）的有限可及性，进一步支持在常规临床实践中对寡进展患者继续使用奥希替尼。
**研究目的**
本研究旨在评估一线奥希替尼单药治疗不可切除局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的真实世界有效性和安全性。此外，研究还探讨了疾病进展模式，包括寡进展性疾病的管理和结局。
**主要关键技术方法**
1. **研究设计与人群**：全国性、多中心、回顾性研究，覆盖土耳其33个三级肿瘤中心，纳入2018年6月至2024年12月期间接受一线奥希替尼单药治疗的不可切除局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者。
2. **分子检测方法**：EGFR突变状态由各参与中心使用本地可用且经过验证的分子诊断方法确定，最常用的是二代测序（NGS），部分中心也使用基于PCR的检测方法。
3. **疗效评估**：使用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行肿瘤反应评估；PFS定义为从奥希替尼起始至疾病进展或死亡（以先发生者为准）；OS定义为从奥希替尼起始至死亡。
4. **统计学分析**：采用Kaplan-Meier法估算PFS、OS、进展后生存期（PPS）等，组间比较使用log-rank检验；使用单变量和多变量Cox回归分析评估与PFS相关的因素。
**研究结果**
**3.1 患者基线特征**
共纳入143例患者，中位年龄59.4岁，62.9%为女性，68.5%为非吸烟者，88.8%患者ECOG体能状态<2。最常见的EGFR突变为19号外显子缺失（64.3%）和21号外显子L858R（28.7%）。86.7%患者为初诊即转移，最常转移部位为骨（53.1%）、中枢神经系统（CNS）（35.7%）和对侧肺（22.4%）。
**3.2 疗效分析**
中位随访23.1个月，客观缓解率（ORR）为88.1%，疾病控制率（DCR）为93.0%。全队列中位PFS为17.6个月，12个月和24个月PFS率分别为67.3%和35.7%。19号外显子缺失亚组中位PFS显著长于21号外显子L858R亚组（22.0 vs. 11.7个月；HR=0.40；p<0.001）。全队列中位OS为57.7个月，12个月和24个月OS率分别为93.0%和82.5%。
在出现进展的86例患者中，44例（51.2%）发生寡进展。81.8%的寡进展患者接受放疗（LATs）并继续使用奥希替尼。接受放疗的患者中位至奥希替尼停药时间显著长于未接受LATs者（8.5 vs. 3.0个月；p=0.001）。寡进展患者的中位OS显著长于全身进展患者（57.7 vs. 36.5个月；p=0.007）。寡进展患者的中位PPS也显著长于全身进展患者（28.5 vs. 8.7个月；p=0.001），且在寡进展患者中接受放疗者的PPS显著长于未接受放疗者（28.5 vs. 11.1个月；p=0.002）。
**3.3 颅内疗效分析**
基线有CNS转移的51例患者中，接受颅脑放疗者颅内ORR为97.1%，DCR为100%；未接受放疗者颅内ORR为75.0%，DCR为93.8%。随访期间，基线有CNS转移者颅内进展率为27.5%，无CNS转移者颅内进展率为13.0%（p=0.011）。
**3.4 安全性分析**
55.2%患者发生任何级别奥希替尼相关不良事件，6.3%发生≥3级不良事件。最常见不良事件为皮疹（23.1%）、腹泻（16.8%）、血小板减少（10.5%）、贫血（9.8%）和乏力（8.4%）。
**3.5 预后因素分析**
多变量Cox回归分析显示，21号外显子L858R突变（HR=2.07；p=0.003）和肾上腺转移（HR=4.41；p<0.001）是与较差PFS独立相关的因素。在寡进展患者中，仅接受放疗是与至奥希替尼停药时间显著相关的因素（HR=0.16；p=0.002）。
**讨论与结论**
本研究中位PFS（17.6个月）与FLAURA试验及FLAURA2试验奥希替尼单药组相似，但ORR（88.1%）和中位OS（57.7个月）更高，可能与本队列较高的完全缓解率（9.8%）、较年轻的中位年龄、后续治疗选择改善以及寡进展时较高的LATs使用率（81.8%）有关。尽管存在不朽时间偏倚，但寡进展患者PPS的显著优势提示生存差异不能完全由此解释。与既往研究一致，19号外显子缺失亚组预后优于21号外显子L858R亚组，支持两者为生物学上不同的疾病亚型。颅内ORR与FLAURA2试验单药组数值相似。安全性方面，6.3%患者发生≥3级不良事件，与既往报道相当。
研究局限性包括：样本量有限、回顾性设计可能引入选择偏倚、随访时间相对较短、缺乏共突变数据、放射学评估未完全标准化。研究优势在于全国性真实世界队列中详细评估了进展模式和LATs策略，以及提供了颅内疗效的真实世界数据。
**结论**：奥希替尼单药治疗转移性EGFR突变NSCLC患者是一种有效且耐受性良好的一线治疗选择。19号外显子缺失亚组的肿瘤学结局优于21号外显子L858R亚组。虽然真实世界的中位PFS与关键试验观察结果一致，但在精心选择的寡进展患者中整合局部消融治疗可能与延长奥希替尼治疗时间和有利的进展后结局相关。然而，需要前瞻性研究来确定该策略是否能转化为生存获益。本真实世界队列中观察到的颅内疗效结局与临床试验报告数值相似。
