《Cancers》：Neoadjuvant Therapy and the Evolving Management of Resectable Advanced Melanoma
黑色素瘤长期以来是肿瘤学领域的独特挑战。早期阶段通常可通过单纯手术治愈，获得极佳生存结局。其生物学特征复杂且异质性强，常包含BRAF、NRAS等突变，这在一定程度上解释了其高免疫原性，也解释了其复发倾向。数十年来，可切除Ⅲ期黑色素瘤的标准策略为先行手术，再予以辅助治疗。近十年，免疫检查点抑制剂的发展使得术前治疗成为可能。新辅助治疗的核心理念在于：对完整肿瘤进行治疗可能增强抗肿瘤免疫启动与激活。首批前瞻性新辅助研究（包括OpACIN和OpACIN-neo）显示，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗可获得较高的病理缓解率，并首次将病理缓解确立为长期获益的早期替代指标。PRADO研究进一步表明，治疗反应可指导手术范围的调整。SWOG S1801试验证实，围手术期帕博利珠单抗较单纯辅助治疗可显著改善无事件生存期。近期，Ⅲ期NADINA试验显示，术前伊匹木单抗联合纳武利尤单抗序贯反应适应性辅助治疗可显著改善患者结局。目前，PD-L1、干扰素γ（IFN-γ）特征、肿瘤突变负荷（TMB）及影像学（PET扫描）等生物标志物在预测治疗反应方面展现出潜力，但尚未经充分验证以应用于常规临床实践。
1. 引言
黑色素瘤全球每年致死约60,000例，发病率近几十年来持续上升，浅肤色人群尤为显著。其生物学特征表现为高度分子异质性，MAPK信号通路异常及BRAF或NRAS基因改变常见，与其侵袭性密切相关。预后与诊断分期强相关：局限性病变术后生存率高，早期黑色素瘤5年生存率甚至接近99%，而分期越晚结局越差。即便肿瘤看似完全可切除，仍存在显著的复发风险，提示微转移可能在临床检出前已发生。“可切除黑色素瘤”指所有可见病灶均可行根治性手术切除的阶段，主要包括Ⅲ期（区域淋巴结受累、移行转移）及部分选择性Ⅳ期（转移灶技术上可切除）。传统模式为直接手术+术后辅助治疗[1]。辅助抗PD-1免疫治疗已证实可改善无复发生存期（RFS）与无远处转移生存期（DMFS），成为现代黑色素瘤管理的重要组成部分，但仍有相当比例患者出现复发，提示该阶段疾病已具全身性疾病特征（图1）[2]。过去十年，免疫检查点抑制剂与靶向治疗的出现彻底改变了治疗格局，“更早介入系统治疗”的理念逐渐兴起。PRADO、NADINA等试验开始挑战“手术优先于系统治疗”的传统顺序。现有综述多聚焦于新辅助免疫治疗的生物学机制与新兴生物标志物，本综述旨在系统总结当前证据，探讨从辅助治疗时代向现代新辅助策略的演变、NADINA试验的临床意义，以及生物标志物在治疗个体化与常规临床应用中的新兴角色。
2. 材料与方法
本叙述性综述通过检索PubMed/MEDLINE数据库完成。检索词组合包括：“melanoma”“neoadjuvant therapy”“immunotherapy”“checkpoint inhibitors”“ipilimumab”“nivolumab”“pembrolizumab”“SWOG S1801”“NADINA”“PRADO”“OpACIN”“pathological response”“biomarkers”“circulating tumor DNA”。优先纳入前瞻性临床试验、随机研究、里程碑式发表物及聚焦可切除Ⅲ期与选择性Ⅳ期黑色素瘤的最新综述。同时通过人工查阅参考文献补充相关研究。研究筛选基于科学相关性、临床影响力及对黑色素瘤新辅助治疗策略与生物标志物开发认知进展的贡献。
3. 可切除黑色素瘤的新辅助策略：从早期证据到SWOG与NADINA经验
可切除黑色素瘤的治疗从辅助向新辅助的转变并非一蹴而就。在新辅助策略出现前，Ⅲ期黑色素瘤的管理依赖直接手术+术后辅助治疗。现代辅助治疗时代由COMBI-AD、KEYNOTE-054、CheckMate 238等关键试验奠定，证实BRAF/MEK靶向治疗与抗PD-1免疫治疗可显著降低复发风险，成为切除后Ⅲ期黑色素瘤的标准治疗，大幅改善了RFS。然而，即便接受最优术后治疗，仍有大量患者复发，这为探索“系统治疗是否可在术前更高效实施”提供了依据。
术后策略的局限与辅助免疫治疗的结果共同催生了术前治疗策略的研究动力。尽管辅助系统治疗显著改善了RFS与DMFS，但成熟总生存数据在各研究中一致性较低，系统治疗的最佳时序仍是活跃研究领域。在此背景下，术前系统治疗的概念愈发具有吸引力。其生物学依据十分充分：免疫检查点抑制剂的作用依赖于肿瘤抗原的存在与预存的肿瘤反应性T细胞。若先行手术，肿瘤负荷被清除，同时也移除了大部分肿瘤相关免疫微环境。而在肿瘤完整状态下开展免疫治疗，可促进更广泛的T细胞启动、激活与克隆扩增[2]。这一假说已在临床前模型中得到支持，使黑色素瘤成为最早系统性验证该概念的实体瘤之一。早期探索包括溶瘤病毒他泽鲁韦（talimogene laherparepvec, T-VEC）的瘤内注射[3]，其长期随访显示较单纯手术改善了RFS与总生存期（OS），但获益幅度仍低于现代检查点抑制剂方案。
首个临床证据来自新辅助检查点阻断的早期研究，尤其是OpACIN与OpACIN-neo试验，针对宏观Ⅲ期黑色素瘤探索伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的应用。这些研究不仅证实了新辅助免疫治疗的可行性，更引入了后续试验的核心目标——病理缓解可作为长期结局的早期替代指标。早期研究中病理缓解率达74%~78%，达到病理缓解的患者2年RFS高达94%~100%。OpACIN-neo最终确定了后续研究采用的方案：伊匹木单抗1 mg/kg联合纳武利尤单抗3 mg/kg，共2周期，该剂量在疗效与毒性间取得了良好平衡，3~4级不良事件发生率约为27%~30%[4,5]。
PRADO试验是重要进展，这项单臂Ⅱ期研究显示新辅助治疗可实现Ⅲ期黑色素瘤的整体管理个体化。99例临床Ⅲ期淋巴结黑色素瘤患者接受2周期新辅助伊匹木单抗联合纳武利尤单抗，第6周根据指示淋巴结病理缓解情况调整治疗。总体病理缓解率为72%，其中主要病理缓解（MPR，定义为≤10%存活肿瘤）占61%，前12周内3~4级毒性发生率为22%。关键发现是：60例达到MPR的患者中59例免除了治疗性淋巴结清扫，且未牺牲肿瘤学结局，降低了手术并发症。24个月时，MPR组RFS为93%、DMFS为98%，而病理非缓解（pNR）组分别为71%与76%。尽管PRADO作为非随机Ⅲ期研究未直接改变临床实践，但构建了“早期肿瘤反应指导术后治疗”的新框架。近期5年更新数据进一步强化了该结论[6,7]：估计5年无事件生存期（EFS）为71%、RFS为74%、DMFS为79%、OS为86%；MPR患者5年RFS达86%、DMFS达91%，而部分病理缓解（pPR）或pNR患者结局显著更差。这些数据支持病理缓解不仅是短期指标，更是持久获益的标志[6,7]。需注意，病理完全缓解（pCR）指标本中无存活肿瘤细胞；MPR通常指≤10%残留存活肿瘤；pPR对应>10%且≤50%存活肿瘤；>50%存活肿瘤归为pNR。不同研究侧重不同病理终点，跨试验比较时需谨慎解读。PRADO的另一核心贡献是证实病理缓解可指导手术范围：MPR患者可避免扩大淋巴结清扫而不影响结局。尽管该策略仍需进一步验证，但开启了手术更个体化、更微创的可能。PRADO也存在局限：单臂Ⅱ期设计无随机对照，限制了生存获益的结论强度；治疗决策由病理缓解指导，导致应答者与无应答者的结局比较存在选择偏倚；样本量有限且入组于专科中心，外推性受限。但其为反应适应性管理提供了关键概念验证，确立了病理缓解的临床价值[6,7]。
首个证实新辅助治疗优于辅助治疗的随机研究是SWOG S1801，这项Ⅱ期试验入组临床可检测的ⅢB~ⅣC期可切除黑色素瘤患者，随机分配至“术前3周期帕博利珠单抗+术后15周期辅助治疗”或“直接手术+术后18周期帕博利珠单抗辅助治疗”。SWOG S1801提供了新辅助策略临床获益的首个随机证据：中位随访14.7个月时，新辅助-辅助组的EFS显著更长； landmark分析显示2年EFS分别为72%与49%；3级及以上治疗相关不良事件发生率两组相近（12% vs 14%）。该研究证实时机在黑色素瘤免疫治疗中的重要性，但仍遗留关键问题：单药帕博利珠单抗安全性佳，但可能不是活性最强的新辅助方案；入组同时包含Ⅲ期与选择性Ⅳ期患者，虽反映真实世界复杂性，但也增加了结果解读难度——两组的生物学行为、复发模式与预后差异显著，难以判断获益幅度是否一致[8]。
上述局限直接推动了Ⅲ期NADINA试验的设计。NADINA入组423例≥16岁、可切除的宏观Ⅲ期黑色素瘤患者，要求经病理证实的淋巴结转移可触及、PET阳性或RECIST可测量，允许最多3处移行转移。随机分为两组：新辅助组接受2周期伊匹木单抗80 mg联合纳武利尤单抗240 mg每3周一次，序贯手术；辅助组接受直接手术+12周期辅助纳武利尤单抗。NADINA最具创新性的设计是新辅助组的反应适应性策略：达到MPR（≤10%残留存活肿瘤）的患者不再接受辅助治疗；pPR或pNR患者则根据BRAF状态接受适应性辅助治疗——BRAF V600E/K突变者予达拉菲尼联合曲美替尼，BRAF野生型予纳武利尤单抗。
疗效结果极为振奋：NADINA试验中，新辅助组估计12个月EFS为83.7%，辅助组仅为57.2%；进展或复发的风险比（HR）为0.32（99.9% CI, 0.15~0.66; p<0.001），相当于降低68%的进展或复发风险。新辅助组中，59.0%达到MPR，8%为pPR，26.4%为pNR，2.4%术前进展，4.2%尚未手术或未行手术。该数据与PRADO高度一致，在Ⅲ期层面验证了“病理缓解与结局紧密关联”的结论：新辅助组内，MPR患者估计12个月RFS为95.1%，pPR患者为76.1%，pNR患者仅57%。NADINA提示新辅助策略的三大潜在优势：第一，较标准辅助方案改善EFS；第二，识别出约占60%的MPR亚组，使其免于后续辅助系统治疗；第三，可早期识别无应答者，便于及时调整治疗计划。
毒性方面，NADINA中新辅助组29.7%患者出现3级及以上不良事件，辅助组为14.7%；系统治疗相关内分泌病在新辅助组更常见（30.7% vs 9.9%）；但手术相关3级及以上不良事件两组相似（14.1% vs 14.4%）。值得注意的是，新辅助组无治疗相关死亡，而辅助组有1例患者死于免疫相关肺炎（图2）[9,10,11]。
解读SWOG S1801与NADINA结果时需考虑多方面因素。首先，研究人群差异显著：SWOG S1801涵盖ⅢB~Ⅳ期可切除患者，NADINA仅聚焦宏观Ⅲ期，限制了直接比较，也可能部分解释结局差异。其次，随访时间仍相对有限，尤其是NADINA。尽管EFS获益明确，仍需更长时间随访以确定反应的持久性及对OS的最终影响——黑色素瘤可发生晚期复发，OS仍是最具临床意义的终点。再者，外部有效性需审慎看待：两项试验均在经验丰富的黑色素瘤诊疗中心开展，多学科决策与毒性管理能力较强，在更广泛真实世界人群中能否复制相同结局仍待验证，目前新辅助策略的实施在不同机构与医疗体系间存在差异，反映了多学科专业度、专科资源可及性及指南更新的不均衡。最后，治疗相关毒性在临床转化中必须考量：NADINA中伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的高效伴随更高的≥3级免疫相关不良事件风险，因此患者选择至关重要。老年、合并严重基础疾病、既往自身免疫性疾病或体能状态较差的患者，可能无法获得临床试验人群中的风险-获益比。未来研究不仅要提升疗效，更要精准识别最可能从强化治疗中获益的人群。
综上，OpACIN、PRADO、SWOG S1801与NADINA的共同经验产生了超越单个研究的核心理念：第一，病理缓解是可切除黑色素瘤中最强的预后标志物之一；第二，治疗时机的选择本身即可影响临床结局，支持手术前使用免疫检查点阻断；第三，引入了反应适应性管理的概念——术后治疗决策可由病理结果而非仅基线分期指导（表1）。
4. 生物标志物在可切除黑色素瘤临床试验中的作用
随着新辅助治疗日益成为黑色素瘤管理的重要组成部分，生物标志物正从转化研究课题演变为临床相关工具，其核心作用是解答关键临床问题：不仅是“新辅助治疗是否有效”，更是“哪些患者需要不同强度的治疗”。当前挑战在于识别可预测疗效、分层预后、并最终支持术前治疗选择的生物标志物。这一问题因现有新辅助方案的毒性谱差异巨大而更为迫切：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗可诱导卓越的病理缓解率，但免疫相关不良事件风险不可忽略（包括内分泌病、肝炎、皮肤毒性、结肠炎）；单药抗PD-1方案安全性更佳，但活性可能较低。因此，生物标志物的角色已从单纯的预后判断转向实用导向——终极目标是在术前识别需要强化治疗的患者，以及仅需低强度策略即可获得持久获益的患者。这是黑色素瘤研究最重要的未来方向之一：在不牺牲疗效的前提下避免不必要毒性，其重要性不亚于改善患者结局[12]。
目前尚无生物标志物经充分验证可用于日常临床决策，但多个候选指标已显示出一致性数据，尤其是PD-L1、IFN-γ特征、肿瘤突变负荷（TMB）及FDG-PET/CT等影像学生物标志物。主要障碍之一是多数标志物具有双重属性：既可能是预后变量，也可能是预测变量。一个与有利免疫微环境相关的标志物，可能独立提示患者本身预后更佳，无论选择何种治疗路径；同时也可能预测其对检查点阻断更敏感。这种重叠增加了转化分析的复杂性，也是许多有前景的生物标志物尚未进入常规实践的原因。另一限制是肿瘤异质性：同一患者的不同转移灶可能存在PD-L1表达、免疫浸润与突变谱的差异，单点活检可能无法代表整体疾病生物学。
在组织标志物中，PD-L1是研究最深入的指标。部分研究显示，治疗前肿瘤PD-L1高表达与更高的新辅助检查点阻断MPR率相关，但该信号并不统一——低或阴性PD-L1表达的肿瘤也可出现缓解。换言之，PD-L1虽具参考价值，但不足以单独决定患者应选择单药抗PD-1还是伊匹木单抗联合纳武利尤单抗。不同研究使用的抗体、评分系统与阳性截断值各异，阻碍了跨试验比较。此外，PD-L1表达并非静态，可随治疗或不同治疗方案动态变化，并受肿瘤微环境炎症信号影响。加之单基线活检可能无法完全捕捉肿瘤细胞与免疫系统的交互复杂性，PD-L1单独作为孤立标志物已逐渐被公认为不充分，尽管它仍是过去免疫治疗试验中应用最广的标志物[12]。
IFN-γ基因表达特征是另一类有前景的生物标志物，其反映肿瘤微环境的预存炎症状态，与抗原呈递、T细胞招募及细胞毒性免疫激活密切相关。2024年一篇生物医学综述指出，升高的基线IFN-γ相关基因表达特征超越了静态肿瘤特征，可作为功能性生物标志物，反映肿瘤微环境对免疫治疗的应答准备度。与PD-L1相比，IFN-γ特征更能体现全局免疫状态与肿瘤微环境，而非单一蛋白的表达，这对免疫激活高度动态且空间异质性的黑色素瘤尤为重要。多项新辅助试验的转化分析显示，富集IFN-γ相关基因的肿瘤在接受免疫治疗后更易出现活化的CD8+T细胞浸润，也更可能达到MPR。尽管如此，IFN-γ特征仍缺乏统一标准化，基本停留在研究工具阶段[13]。
TMB在黑色素瘤中具有明确的生物学合理性：紫外线诱导的DNA损伤导致高突变负荷，进而产生更多新抗原，增强免疫原性。一项新辅助数据集显示，同时具有高TMB与高IFN-γ特征的患者病理缓解率达100%，而双低患者仅为39%；中间组合仍表现良好：高TMB/低IFN-γ组缓解率为89%，低TMB/高IFN-γ组为91%[8]。但TMB不应被绝对视为缓解的替代指标：部分高突变负荷的肿瘤仍对免疫治疗无应答，而低突变负荷肿瘤偶尔也可获得持久缓解。这表明新抗原的质量与肿瘤周围的免疫背景可能和突变数量同等重要，因此TMB的最大预测价值可能体现在与炎症生物标志物的整合中[14,15,16]。
近期PRADO的5年生物标志物分析恰好印证了这一点：高TMB、高IFN-γ特征与PD-L1阳性均与更有利的结局相关。三项生物标志物均高的患者中，MPR率接近100%，5年EFS极佳；而三项均低的患者MPR率仅为18%，5年EFS为41%。这些发现提示，整合PD-L1、TMB与炎症基因表达的复合模型，其临床实用性可能远高于任何单一变量[6]。
循环肿瘤DNA（ctDNA）与微小残留病（MRD）评估是另一个新兴热点。与前述组织标志物不同，ctDNA可实现动态、微创的疾病负荷监测。ctDNA是释放入血的片段化肿瘤来源DNA，携带肿瘤特异性基因组改变，可通过数字PCR与二代测序等高灵敏度技术检测。相较于单点组织活检，ctDNA可反映多部位肿瘤来源的分子信息，更好地捕捉肿瘤异质性与克隆演化。新证据表明，ctDNA可作为实时生物标志物，在常规影像学进展显现前数月检测到分子复发、监测治疗反应并识别耐药机制。
ctDNA在黑色素瘤中最具价值的场景之一是MRD的早期检测。即便手术看似完整、影像学提示缓解，显微镜下残留病灶仍可能存在并导致复发。多项研究显示，术后ctDNA阳性与复发风险升高强相关，且常早于影像学复发数月。在新辅助治疗背景下，免疫治疗期间的早期ctDNA清除有可能在术前即识别出获得深度分子缓解的患者；而持续ctDNA阳性则可能提示存在隐匿耐药病灶，即便病理或影像学显示缓解。
ctDNA动力学还可提供额外信息：ctDNA水平升高与更差的生存结局及早期耐药相关，而快速下降或完全清除通常对应更好的无进展生存期与OS。ctDNA还有助于区分真进展与假性进展——这是检查点阻断中公认的临床难题。
但ctDNA也有局限：在低负荷或早期疾病中，由于肿瘤释放DNA有限，检测敏感性下降；不同转移部位的释放率也存在差异；此外，检测方法异质性、缺乏标准化截断值及平台间差异，仍限制了其在日常实践中的广泛应用。不过，片段组学、甲基化谱分析与肿瘤知情测序 panel 等新兴技术正在逐步提升检测敏感性。未来策略将聚焦于把ctDNA与病理结果、影像学及免疫相关生物标志物整合，以支持更个体化、适应性的新辅助治疗决策[17-24]。
影像学生物标志物同样值得关注，尤其是FDG-PET/CT。其生物学特异性虽不及基因组标志物，但优势在于可及性与可重复性。在新辅助场景中，RECIST标准下的放射学缓解已显示出预后价值：一项汇总分析中，完全缓解者2年RFS为100%，pPR者为96%。但放射学缓解往往低估真实的肿瘤清除程度。因此，PET/CT的价值不在于替代病理，而是作为补充动态指标，与基于组织的评估相结合[25,26]。
从临床角度，区分预后与预测生物标志物至关重要。预后标志物提供的是独立于治疗方式的预期结局信息；预测标志物则识别更可能从特定治疗干预中获益的患者。在黑色素瘤中，这种区分常具挑战性，因为许多标志物兼具双重属性。例如，以高PD-L1表达或高IFN-γ特征为代表的炎性肿瘤微环境，既与总体更佳结局相关，也预示着对免疫检查点阻断更高的敏感性。总体而言，当前证据支持可切除黑色素瘤的生物标志物正从探索性相关分析走向未来的预测工具，但尚未准备好指导日常临床实践。尽管现有数据令人鼓舞，但仍无法推荐基于生物标志物的治疗算法用于常规诊疗。目前，PD-L1、IFN-γ、TMB、ctDNA或FDG-PET反应均未经前瞻性验证可作为独立的治疗选择工具。一个潜在的框架可整合基线肿瘤生物学（PD-L1表达、IFN-γ特征、TMB）、治疗反应的动态标志物（ctDNA动力学与FDG-PET代谢反应）及术后病理缓解。这一概念得到了PRADO转化分析的支持——复合生物标志物谱的预测价值显著高于单个指标（表2，图3）。
5. 未来展望与开放问题
近期随机研究（尤其是SWOG S1801与NADINA）为特定可切除黑色素瘤患者的新辅助策略提供了有力证据。下一阶段的挑战是优化患者选择与方案选择。NADINA明确支持新辅助伊匹木单抗联合纳武利尤单抗，但也显示了较单药辅助抗PD-1显著更高的≥3级毒性；而SWOG S1801显示围手术期帕博利珠单抗有效且安全性更佳。这留下了一个关键的未解问题：谁应接受单药抗PD-1？谁应接受联合方案[4]？
这正是当前与新兴Ⅱ期研究的意义所在。NEO-MEL-T（NCT04139902）中，新辅助多塔利单抗联合抗TIM-3抗体科博利单抗较单药多塔利单抗提高了MPR，提示CTLA-4以外的新型双检查点组合可进一步提升缓解率[27]。EA6194（NCT04708418）中，帕博利珠单抗联合瘤内注射维杜托利莫德也较单药帕博利珠单抗获得了令人鼓舞的病理缓解率（pRR）[28]。NeoACTIVATE C组的数据同样积极：新辅助阿替利珠单抗联合替拉戈利单抗（一种靶向TIGIT通路的IgG1单抗）的MPR达47.1%，且≥3级毒性仅为5.9%[29]。其他免疫检查点组合也在探索中，LAG-3抑制便是其中之一——继瑞拉利单抗在晚期黑色素瘤取得成功之后，近期一项Ⅱ期研究报道了新辅助序贯辅助瑞拉利单抗联合纳武利尤单抗治疗可切除Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤的长期结局：该方案MPR达63%，更新分析显示80%的患者4年内无事件，95%的MPR患者无复发；同时研究提出B7-H3可能是耐药生物标志物，为治疗个体化与新型联合策略提供了新机遇[30]。
然而，这些研究多为小样本Ⅱ期、常为单臂设计。尽管SWOG S1801与NADINA具有改变实践的冲击力，但仍遗留多个临床相关问题，包括无应答者的最佳管理及MPR后的辅助治疗角色。
同样重要的挑战是针对未达到病理缓解的患者。MPR患者结局一致优异，但pNR患者即便接受手术与辅助治疗，复发风险仍显著升高。其最佳管理策略仍不明确，潜在方向包括治疗强化、BRAF突变疾病的靶向治疗及临床试验入组。改善无应答者的结局很可能是未来新辅助研究的首要优先级之一。
最终，该领域的未来不太可能走向“所有患者都应接受新辅助伊匹木单抗联合纳武利尤单抗”的模式，而是迈向更具选择性的模型：对生物学风险最高的患者给予强化治疗，同时日益整合生物标志物、病理学及影像学以指导日常临床实践。
6. 结论
可切除Ⅲ期黑色素瘤的管理正在经历快速转型。曾被视为主要依赖手术治疗的疾病，正日益从诊断之初就被当作全身性疾病来管理。重要里程碑包括：抗PD-1药物与BRAF/MEK抑制剂作为有效辅助治疗的发展，证实术后复发风险可被显著降低。更近期，新辅助策略证明，对完整肿瘤进行治疗可增强免疫激活，并潜在改善长期临床结局。
SWOG S1801，尤其是NADINA等试验，已深刻影响了当前可切除黑色素瘤的管理，并提供了令人信服的证据，支持新辅助免疫治疗在实现高主要病理缓解率方面的临床价值。
与此同时，若干重要挑战仍未解决，包括最佳方案选择、治疗强度、毒性管理及患者筛选。在此背景下，PD-L1、IFN-γ相关特征、TMB、ctDNA及病理缓解等生物标志物正成为治疗个体化的有前景的工具。
除改善EFS外，新辅助时代最重要的贡献或许是重塑了对可切除黑色素瘤的认知范式：焦点不再局限于降低复发风险，而是日益转向依据生物学反应定制治疗。在这方面，将病理缓解作为具有临床可操作性的终点，可能是过去十年可切除黑色素瘤管理最重要的进展之一。正在进行的临床试验继续探索新组合与新型免疫靶点，旨在提升疗效的同时降低毒性。最终，黑色素瘤管理的未来很可能取决于将有效的系统治疗与日益个体化的治疗策略相结合。
