《Cancers》：Adjuvant Approaches in Fully Resected Stage III and IV Cutaneous Melanoma: Where Are We Now?
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目的：阐述III期和IV期皮肤黑色素瘤辅助治疗的科学证据及该领域尚未解决的问题。方法：本综述系统审视了美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）历年来批准的主要辅助性内科治疗研究，同时纳入投稿时点（2026年5月）美国国家综合癌症网络（NCCN
目的：阐述III期和IV期皮肤黑色素瘤辅助治疗的科学证据及该领域尚未解决的问题。方法：本综述系统审视了美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）历年来批准的主要辅助性内科治疗研究，同时纳入投稿时点（2026年5月）美国国家综合癌症网络（NCCN）与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中针对III期和IV期皮肤黑色素瘤所提及治疗相关的核心证据。研究重点聚焦于免疫治疗，包括干扰素（IFN）、伊匹木单抗（ipilimumab）及抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体，涵盖单药及联合方案；同时讨论以抗BRAF药物为基础、单药或联合丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂的靶向治疗。除此之外，本文亦评估放射治疗（RT）的作用，并讨论若干悬而未决的问题，例如IIIA期辅助治疗及BRAF突变型黑色素瘤中的治疗选择。结果：III期和IV期皮肤黑色素瘤的辅助治疗在多年间持续演进，起始于干扰素，随后发展至免疫检查点抑制剂与靶向治疗。然而，并非所有已在转移性疾病中证实有效的治疗，均能在辅助治疗情境中发挥作用。结论：当前III期和IV期皮肤黑色素瘤的辅助治疗主要包括抗PD-1抗体〔纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）〕，以及针对存在BRAF V600突变患者的达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）。目前尚无法明确BRAF突变型黑色素瘤的首选辅助治疗方案，在免疫治疗与靶向治疗之间做出决策时，必须综合考虑多种因素。放射治疗的作用仍存在争议，可由多学科团队在特定患者中作为辅助治疗策略的一部分进行讨论。同样，对于IIIA期黑色素瘤，是否实施辅助治疗亦应结合风险—获益比进行审慎评估。
1. 引言
文章首先界定了黑色素瘤的生物学本质，即其来源于恶性转化的黑色素细胞，后者属于神经嵴来源并主要位于表皮基底层。随后，作者依据美国癌症联合委员会（AJCC）第7版与第8版分期系统，指出III期皮肤黑色素瘤主要涵盖区域性转移〔淋巴结和/或卫星灶、途径转移（in transit）〕，IV期则代表远处转移。该部分强调，这一人群虽在总发病中占比不高，但预后差异显著，从IIIA期较高的5年黑色素瘤特异性生存率，到IIIC期乃至远处播散病例极差的生存结局，均提示疾病异质性极强。作者进一步指出，在可行根治性切除而缺乏有效辅助治疗的情况下，5年内复发风险可接近或超过90%，从而为术后系统性干预的必要性奠定了临床背景。
2. 方法
本节说明该文为一项批判性综述，纳入对象聚焦于III期和IV期皮肤黑色素瘤的辅助治疗证据，且仅限于已获FDA或EMA监管批准，或被NCCN、ESMO指南推荐或在特定情境下被考虑的治疗方案。作者明确排除了II期及非皮肤型黑色素瘤，也排除了新辅助治疗、局部手术技术相关研究。纳入文献主要包括PubMed数据库中的II期、III期临床试验、系统综述、Meta分析以及官方药品批准与安全性文件。分析框架并非单纯按时间线罗列药物获批历史，而是围绕各治疗药物的关键临床试验、其在指南中的定位、适用条件及真实世界中的未决问题展开评估，以提高临床适配性与学术严谨性。
3. 辅助放射治疗（RT）
本节围绕III期和IV期切除后黑色素瘤的辅助放疗展开，核心目标分别是降低区域复发和脑转移切除后的颅内复发。原发灶床放疗方面，作者指出其临床应用范围较窄，NCCN仅在切缘阴性但存在局部复发高危病理特征时考虑应用，如头颈部T4期伴神经向性、明确促结缔组织增生型（desmoplastic）组织学类型以及病理学上切缘过窄。淋巴结引流区放疗方面，文中回顾了一项前瞻性随机对照试验，显示治疗性淋巴结清扫术后接受48 Gy/20次放疗可降低首次局部复发风险，但对无复发生存（RFS）和总生存（OS）无显著改善，且伴随更高不良事件风险。因此，当前NCCN与ESMO并不常规推荐该策略，仅建议在特定高危患者中由多学科团队讨论。对于脑转移切除后放疗，作者指出现有证据主要来自混合多瘤种的随机试验，黑色素瘤患者代表性有限，且组织学特异结果未单独报告。全脑放疗（WBRT）或立体定向放射外科（SRS）/分次立体定向放疗（SRT）似可减少颅内进展，但未明确改善OS或功能独立性。基于证据不足及神经认知毒性顾虑，尤其是WBRT的长期损害，作者倾向个体化决策。总体而言，本节得出结论：由于黑色素瘤具备经淋巴和血行双重播散能力，系统治疗在辅助情境中的价值总体优于局部治疗。
4. 内科治疗
本部分为全文核心，系统梳理辅助系统治疗从干扰素时代到现代免疫治疗与靶向治疗的演变。
4.1. 干扰素
作者首先回顾干扰素（IFN）作为最早辅助治疗方案的发展历程。高剂量IFN-α-2 b（HD-IFN）在ECOG 1684研究中首次显示出对RFS和OS的改善，从而推动其在高危II期至III期黑色素瘤中的批准。然而，这种获益主要体现在有限人群中，且毒性显著、可管理性差。之后大量研究尝试探索低剂量、中等剂量、缩短疗程或强化诱导等多种给药策略，但结果高度异质。部分研究未显示RFS或OS获益，亦有个别研究在III期区域淋巴结转移患者中观察到较明显的生存改善。作者认为，这些矛盾结果部分与样本量不足有关，也与患者选择密切相关，尤其是更高复发风险患者更可能显现治疗收益。进一步的系统综述与Meta分析表明，IFN在无病生存和OS方面确有统计学获益，但绝对收益有限，约为3%左右，且始终无法明确最佳剂量、疗程和持续时间。故其历史意义主要在于开启了黑色素瘤辅助治疗时代，而非构成现代标准方案。
4.2. 伊匹木单抗（ipilimumab）
本节阐述细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂伊匹木单抗在辅助治疗中的探索。EORTC 18071研究显示，高剂量伊匹木单抗（10 mg/kg）可显著改善III期切除后黑色素瘤患者的RFS、远处转移无病生存（DMFS）和OS。然而，疗效优势被极高的毒性负担所抵消，3–4级不良事件及免疫相关不良事件（irAEs）发生率显著升高，超过半数患者因毒性停药，严重限制了其临床可推广性。随后，E1609研究比较了低剂量伊匹木单抗（3 mg/kg）、高剂量伊匹木单抗和高剂量干扰素。结果提示，3 mg/kg剂量较干扰素在5年OS方面具有统计学优势，且毒性低于10 mg/kg剂量；而10 mg/kg虽有一定疗效趋势，但毒性过高。作者据此指出，尽管低剂量方案在疗效与耐受性间可能更平衡，但由于后续抗PD-1及BRAF靶向方案迅速崛起，其监管推广受到限制。目前，伊匹木单抗在辅助治疗中的角色已明显边缘化，仅在既往接受抗PD-1后发生淋巴结复发等特定情形下被NCCN有限考虑。
4.3. 抗PD-1单药治疗
本节聚焦程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂纳武利尤单抗与帕博利珠单抗。作者指出，PD-1抑制通过阻断PD-1/PD-L1轴增强T细胞活化，在不可切除晚期黑色素瘤中已显示出较伊匹木单抗更优且更持久的疗效，因此被进一步引入辅助治疗。
4.3.1. 纳武利尤单抗
CheckMate 238是辅助治疗领域的标志性研究，直接比较纳武利尤单抗与高剂量伊匹木单抗在高危IIIB–IV期切除后黑色素瘤中的疗效。研究显示，纳武利尤单抗在RFS方面显著优于伊匹木单抗，且这一优势不受BRAF状态、疾病分期或淋巴结受累模式影响。后续4年及近9年随访进一步证实，纳武利尤单抗在RFS和DMFS方面持续获益，而OS差异仍未达到统计学显著，可能与后续有效救治治疗的干扰有关。安全性方面，纳武利尤单抗的3–4级不良事件及停药率远低于伊匹木单抗，生活质量指标亦更优。作者据此将纳武利尤单抗界定为高危切除后黑色素瘤辅助治疗的基石方案之一。
4.3.2. 帕博利珠单抗
KEYNOTE-054确立了帕博利珠单抗在III期切除后黑色素瘤中的地位。研究设计为帕博利珠单抗对比安慰剂，结果显示其显著改善1年、3.5年及7年RFS，并提高DMFS，且不同临床病理亚组中疗效总体一致，包括BRAF突变与PD-L1状态不同的患者。虽然OS数据尚未成熟，且受交叉治疗影响较大，但其长期抗复发效应明确。随后SWOG S1404研究进一步将帕博利珠单抗与既往标准治疗〔高剂量IFN或伊匹木单抗〕比较，证实其RFS优势与更佳安全性。作者认为，纳武利尤单抗与帕博利珠单抗目前均已确立标准辅助治疗地位，两者在机制和临床表现上高度相似，尚无头对头研究证明其间存在实质性差异。
4.4. 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗
本节讨论双重免疫检查点抑制在辅助治疗中的定位。CheckMate-915检验低剂量伊匹木单抗联合纳武利尤单抗能否优于纳武利尤单抗单药，但结果未见RFS改善，反而显著增加3–4级不良事件及停药率。作者认为，失败原因可能与伊匹木单抗暴露不足相关。相较之下，II期IMMUNED研究在无疾病证据（NED）的IV期患者中显示，标准剂量联合方案相较安慰剂可显著改善4年RFS和OS，而纳武利尤单药虽改善RFS，但未显示明确OS优势。基于此，作者认为，对于切除后无疾病证据的IV期黑色素瘤，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗具有较强应用前景。
4.5. BRAF靶向治疗
本节重点总结BRAF V600突变黑色素瘤的辅助靶向治疗证据。COMBI-AD研究证实，达拉非尼联合曲美替尼在完全切除的III期BRAF V600E/K突变患者中显著改善RFS与DMFS，并在早期分析中展现OS积极趋势。长期随访显示，8年RFS和DMFS获益持续存在，但OS仍未获得统计学显著性。安全性方面，该方案常见不良事件包括发热、疲劳、恶心等，3–4级毒性与停药率并不低，但总体呈急性、可逆性特征。相比之下，BRIM8研究中维莫非尼（vemurafenib）单药未满足主要终点要求，且高级别毒性较多，因此未获辅助适应证批准。作者据此认为，当前真正确立标准地位的BRAF靶向辅助方案是达拉非尼联合曲美替尼。
5. 关于III–IV期皮肤黑色素瘤辅助治疗的若干未决问题
本部分是全文对现实临床复杂性的凝练总结。
5.1. 分期亚组与分期系统演变的影响
作者指出，多数关键辅助治疗试验建立于AJCC第7版分期基础上，而第8版对III期进一步细分，新增IIID等亚组并重塑预后分层。COMBI-AD、CheckMate 238和KEYNOTE-054的事后分析均表明，尽管第8版提高了预后区分能力，但并未改变现代辅助治疗在不同亚组中的相对获益，提示新分期系统具有更优预后刻画价值，却不削弱现有治疗策略的适用性。
5.2. IIIA期
III期A亚组是最具争议的临床人群之一。作者强调，该亚组预后相对较好，而关键试验中要么完全排除了IIIA期患者，要么排除了前哨淋巴结（SLN）肿瘤负荷≤1 mm者，因此统计学证据不足。现行指南建议结合SLN负荷、复发绝对风险和治疗毒性进行个体化评估。文中还提到，新的多中心研究提示1 mm阈值可能过于保守，更低的前哨结肿瘤沉积界值或许更能识别真正高风险患者，但这一领域仍需更精细的整合性临床病理工具支持。
5.3. 安全性问题
作者系统比较了抗PD-1治疗与BRAF/MEK靶向治疗的毒性谱。抗PD-1方案整体3–4级毒性较低，但具有慢性免疫相关毒性风险，尤其是内分泌、关节、眼部和唾液腺相关不良事件，部分可长期持续甚至永久存在。相较之下，达拉非尼联合曲美替尼的不良事件以急性、全身性且通常可逆为主，发热综合征最具代表性。作者强调，在辅助治疗这一“无疾病证据但高复发风险”的场景中，长期生活质量与永久器官功能损害风险必须成为治疗决策的重要组成部分。
5.4. BRAF突变型黑色素瘤中的选择
对于III期BRAF V600突变患者，抗PD-1与达拉非尼联合曲美替尼均为标准选择，但目前无直接证据支持哪一方案为绝对首选。作者认为，决策应综合禁忌证、年龄与社会支持、合并症、给药依从性、毒性可管理性、疾病亚分期、BRAF突变具体类型及早期复发风险等因素。尤其在IIIA期中，为避免长期免疫毒性，靶向治疗或许更可取；而在高危IIID期中，为降低早期复发风险，靶向治疗可能更具吸引力。
5.5. 新辅助时代与外科管理变迁
作者进一步指出，SLN阳性后常规完成性淋巴结清扫术（CLND）的传统模式已因MSLT-II和DeCOG-SLT等研究而改变，现代临床更倾向于超声监测替代常规CLND。现有真实世界证据提示，这一外科策略变化并未明显削弱抗PD-1或靶向辅助治疗的疗效。与此同时，可切除肉眼III期黑色素瘤正迅速迈入新辅助治疗时代。SWOG S1801、OpACIN、OpACIN-neo、PRADO及NADINA等研究共同推动了“围手术期、病理反应驱动、治疗降阶”的新模式。作者强调，新辅助双免疫检查点抑制不仅改善无事件生存（EFS），也使主要病理缓解（MPR）成为指导术后是否继续治疗的重要生物学标志。
5.6. 疗程时长、寡转移疾病及总生存问题
文章最后讨论辅助治疗标准12个月疗程的任意性，指出这一设定主要源于注册试验而非明确的生物学最优值。正在进行的GrandSLAM研究正检验6个月（新）辅助免疫治疗是否不劣于12个月。对于寡转移IV期切除后患者，IMMUNED研究支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可显著降低复发风险并改善OS趋势，但监管批准仍待完善。至于总生存获益，作者强调，尽管现代辅助治疗在RFS和DMFS方面已取得持久改进，但由于交叉治疗设计、有效挽救治疗、事件数不足及复发后生存延长等因素，III–IV期黑色素瘤辅助治疗在III期随机试验中尚未稳健证明明确的OS优势。
6. 结论
结论部分指出，过去十年中，完全切除的III期和IV期皮肤黑色素瘤辅助治疗已从毒性大且获益有限的干扰素时代，迈向以抗PD-1免疫治疗和BRAF/MEK双重靶向治疗为核心的精准治疗时代。现代辅助治疗显著降低了区域和远处复发风险，重塑了高危患者的术后管理格局。然而，IIIA期患者的治疗阈值、BRAF突变亚群的最佳方案选择、复发后的二线辅助策略、寡转移病灶的治疗顺序以及OS获益的最终确认，仍是尚待回答的关键问题。作者最终主张，未来管理模式应从固定模板化治疗，转向更强调生物学特征、病理反应、毒性管理和个体化决策的动态辅助治疗框架。
