接受免疫抑制治疗的风湿性疾病患者潜伏性结核感染（Latent Tuberculosis Infection, LTBI）的检测

《Diagnostics》：Detection of Latent Tuberculosis Infection in Patients with Rheumatological Diseases Who Receive Immunosuppressive Therapy

　　

背景/目的：潜伏性结核感染（Latent Tuberculosis Infection, LTBI）是指机体对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）抗原持续存在免疫应答但无活动性结核病临床表现的状态。现已明确LTBI进展为活动性结核病与免疫失调直接相关，而接受免疫抑制药物治疗的免疫介导性疾病（如风湿性疾病）患者常发生此类免疫失调。本研究旨在采用现代免疫诊断方法，对接受免疫抑制治疗的风湿性疾病患者进行LTBI筛查。材料与方法：采用回顾性-前瞻性病例对照研究，分析接受免疫抑制治疗且无明确结核接触史的风湿病患者（n=44，主组）及健康人（n=51，对照组）的免疫诊断结果。两组均以女性为主（主组72.7%，对照组62.8%），患者组平均年龄49.1岁（95% CI [44.77; 53.43]）；其中类风湿关节炎占29.6%（13例），关节综合征占72.7%（32例），54.6%（24例）接受生物免疫抑制治疗（生物制剂改善病情抗风湿药，biologic disease-modifying antirheumatic drugs, bDMARDs），15.9%（7例）接受传统合成改善病情抗风湿药（conventional synthetic DMARDs, csDMARDs），71.43%（5/7）在启动生物治疗前完善了排除活动性结核的全面检查。所有受试者均行γ-干扰素释放试验（Interferon-Gamma Release Assay, IGRA；QuantiFERON-TB Gold）和/或重组结核抗原（Allergen of Tuberculosis Recombinant, ATR；Diaskintest?）皮试并动态评估。免疫学检测阳性者行胸部多层螺旋CT（Multislice Computed Tomography, MSCT）排除活动性结核。LTBI水平定义为免疫学检测阳性百分比，显著性水准p < 0.05，使用Microsoft Excel 2019进行统计学处理。结果：主组免疫诊断阳性率为20.5%（9例，95% CI [8.54; 32.37]），显著高于健康对照组（5.8%，3例，95% CI [1.41; 16.54]），组间差异有统计学意义（χ2= 4.545, p = 0.034）。ATR皮试动态评估第二次阳性率为21.7%（5例，95% CI [4.88; 38.60]），其中4例呈阳转；第三次评估阳性率达33.33%（5例，95% CI [9.48; 57.19]），高于首次（χ2= 1.025, p = 0.312）及第二次（χ2= 0.629, p = 0.428），但差异无统计学意义；其中2例ATR结果由阴转阳。结论：接受免疫抑制治疗的风湿性疾病患者LTBI检出率为20.5%，显著高于健康人（5.8%, p = 0.034）；且随免疫抑制治疗时间延长，阳性检测比例呈升高趋势（第二次21.7%、第三次33.3%），提示进展为活动性结核感染的风险增加。

论文解读：《接受免疫抑制治疗的风湿性疾病患者潜伏性结核感染（LTBI）的检测》——发表于《Diagnostics》

该研究针对接受免疫抑制治疗的风湿性疾病患者潜伏性结核感染（Latent Tuberculosis Infection, LTBI）筛查需求展开。LTBI指宿主对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）抗原持续存在免疫应答但无活动性结核病临床表现的感染状态，终生进展为活动性结核风险约5–10%。免疫介导性风湿病及其免疫抑制剂（尤其肿瘤坏死因子-α抑制剂等生物制剂改善病情抗风湿药，biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, bDMARDs）治疗可致免疫失调，显著升高LTBI复燃及活动性结核风险，世界卫生组织将其列为结核高危人群并推荐筛查。但现有LTBI免疫学检测（如结核菌素皮试、γ-干扰素释放试验 Interferon-Gamma Release Assay, IGRA、重组结核变应原皮试）在免疫抑制人群中的表现及动态变化尚待明确，部分区域缺乏针对性流行病学数据。为此研究人员开展病例对照结合纵向随访研究，证实该人群LTBI检出率显著高于健康人且随治疗时间呈升高趋势，强调序贯免疫学筛查必要性，为临床预防活动性结核提供依据。

主要技术方法：

采用回顾性-前瞻性病例对照设计，主组为接受免疫抑制治疗的风湿性疾病患者（n=44，无结核接触史、无活动/既往结核），对照组为同源地区健康人（n=51）。入组者行胸部X线、IGRA（QuantiFERON-TB Gold）及/或重组结核变应原皮试（Diaskintest?，含ESAT-6与CFP-10抗原，可区分卡介苗BCG接种反应与真感染），部分患者行第2、3次纵向免疫学复评，定义阳转为阴→阳变化。免疫学阳性者加行胸部多层螺旋CT（Multislice Computed Tomography, MSCT）排除活动性结核。统计学用Pearson χ²检验比较组间阳性率，Wald正态近似计算二项变量95% CI，p<0.05为差异有统计学意义。

3. Results（结果）

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  主组LTBI免疫学检测总阳性率为20.5%（9/44，95% CI [8.54; 32.37]），健康对照组为5.8%（3/51，95% CI [1.41; 16.54]），差异有统计学意义（χ²=4.545, p=0.034），表明接受免疫抑制治疗的风湿病患者LTBI流行率显著更高。
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  对部分患者的重组结核变应原皮试动态随访显示：第二次评估阳性率21.7%（5/23，95% CI [4.88; 38.60]），其中80%（4/5）为阴→阳阳转；第三次评估阳性率升至33.33%（5/15，95% CI [9.48; 57.19]），高于初次及第二次评估，但时序差异未达到统计学显著性（p值分别为0.312与0.428），其中40%（2/5）相较第二次评估新出现阳转。整体可见随时间推移LTBI检出比例呈上升趋势。

讨论与结论翻译：

研究人员讨论指出，本研究中风湿病患者（以类风湿关节炎为主）LTBI流行率20.5%，高于健康对照，与Slovakia报道的生物治疗期间21.7%接近，印证免疫抑制人群结核高危性。不同免疫学检测方法（IGRA、结核菌素皮试、重组变应原皮试）存在不一致性，联合或序贯筛查可提高发现率。Diaskintest?因使用ESAT-6/CFP-10抗原，不含于卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin, BCG）株，特异性高且不因BCG接种致交叉反应，适合BCG普遍接种人群。纵向监测中发现免疫学阳转可早于活动性结核临床表现（研究中1例托珠单抗治疗青少年类风湿关节炎患者基线IGRA阴性，随访中转阳后发展为空洞性肺结核），支持高危患者定期复筛。局限性包括样本量偏小限制多因素建模、无微生物学确证LTBI、未完全控制BCG接种史与环境暴露异质性。临床意义为：启动免疫抑制治疗前及治疗期间应将LTBI免疫学筛查列为常规，尤其使用bDMARDs（尤抗TNF-α制剂）者需密切随访，采取多学科协作管理降低活动性结核发生。

结论（Conclusions）：

经IGRA及重组结核变应原（Diaskintest?）免疫学检测确定，接受免疫抑制治疗的风湿性疾病患者LTBI患病率为20.5%，显著高于健康人（5.8%）。纵向评估显示第二次与第三次LTBI检出率分别升至21.7%和33.3%，虽未达统计学显著差异，但提示随免疫抑制治疗时间延长风险有增加趋势。研究表明对此类患者定期行LTBI免疫学筛查可及时发现潜伏感染，有助于优化临床管理策略。