《Journal of Bio-X Research》：Tumor Microenvironment in Pancreato-biliary Cancers: Crosstalk, Complexity, and Therapeutic Opportunities
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胰腺胆道肿瘤，包括胰腺导管腺癌（PDAC）、胆管癌（CCA）和胆囊癌，系在肿瘤微环境中复杂相互作用的驱动下发生发展的。这类肿瘤表现出致密基质、免疫抑制以及代谢改变，上述特征共同支持肿瘤生长并介导治疗耐受。癌细胞与基质成分之间的串扰——如癌相关成纤维细胞（CAF
胰腺胆道肿瘤，包括胰腺导管腺癌（PDAC）、胆管癌（CCA）和胆囊癌，系在肿瘤微环境中复杂相互作用的驱动下发生发展的。这类肿瘤表现出致密基质、免疫抑制以及代谢改变，上述特征共同支持肿瘤生长并介导治疗耐受。癌细胞与基质成分之间的串扰——如癌相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）——通过转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-6/信号转导及转录激活因子3（IL-6/STAT3）、CXCL12（C-X-C基序趋化因子配体12）/CXCR4 以及 Hedgehog 通路促进肿瘤进展。KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）、TP53 和 SMAD4 突变通过促进上皮–间质转化（EMT）、免疫逃逸及异常血管生成而增强这些过程。单细胞与空间转录组学、蛋白质基因组学（proteogenomics）以及代谢组学（metabolomics）的进展揭示了与临床结局及治疗应答相关的免疫和基质模式。这些发现表明，肿瘤微环境并非被动存在，而是主动驱动疾病进展。当前治疗策略旨在重塑基质、改善血管结构、减轻缺氧，并将免疫检查点抑制剂与靶向治疗或代谢治疗联合应用。基于纳米技术的递送系统和类器官共培养平台为精准治疗提供支持，使其能够更真实地反映肿瘤微环境的空间与功能特征。更清晰地理解这些相互作用，对于通过联合化和个体化治疗策略克服耐药并改善患者结局至关重要。
Introduction
文章首先指出，胰腺胆道肿瘤主要包括胰腺导管腺癌（PDAC）和胆管癌（CCA），属于全球范围内病死率极高的实体恶性肿瘤。其临床结局不佳主要归因于起病隐匿、确诊时多为局部晚期或转移期、根治性手术机会有限，以及术后复发率高。尽管 FOLFIRINOX 和以吉西他滨为基础的方案改善了部分患者的全身治疗选择，但晚期患者的中位生存期仍十分有限。文章进一步指出，既往研究主要聚焦于肿瘤细胞内在的驱动基因异常，如 PDAC 中的 KRAS、TP53、CDKN2A 和 SMAD4，以及 CCA 中的 IDH1/2 和 FGFR2 融合；然而，单纯基于基因改变的靶向治疗临床获益有限，提示遗传异常不足以完全解释疾病行为。
在此基础上，作者强调肿瘤微环境（TME）在胰腺胆道肿瘤中的核心地位。该微环境由基质、免疫、血管及细胞外基质（ECM）成分共同构成，显著影响肿瘤发生、进展及治疗耐受。PDAC 和 CCA 的 TME 具有显著的促纤维化（desmoplasia）特征，主要由胰腺星状细胞（PSCs）和癌相关成纤维细胞（CAFs）驱动，形成富含胶原和透明质酸的致密 ECM。此类结构会升高间质压力、阻碍血流与药物递送，同时塑造缺氧且免疫抑制的局部环境。作者还指出，肿瘤细胞与基质细胞通过细胞因子、生长因子、细胞外囊泡（EVs）及代谢物介导的通讯，调控癌细胞适应性、上皮–间质转化（EMT）、免疫逃逸及转移潜能。与此同时，TAMs、MDSCs 和调节性 T 细胞（Tregs）占优势的免疫生态是 PDAC 与 CCA 的共同特征，而单细胞和空间转录组学研究进一步揭示了 TME 内部显著的异质性及其双重功能性。
Methods
方法学部分说明，该综述采用结构化文献检索策略，围绕胰腺胆道恶性肿瘤中的 TME 展开系统性文献搜集。检索数据库包括 PubMed Central 和 Google Scholar，检索时间截至 2025 年 6 月 30 日，纳入时间范围为 2017—2025 年。检索策略结合医学主题词和自由词，覆盖胰腺胆道肿瘤、TME 组分、肿瘤–基质串扰、胞内外信号通路、免疫治疗、肿瘤疫苗及纳米技术治疗等主题。研究筛选遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）规范，经过标题与摘要初筛后，再行全文评估。纳入文献包括英文全文的综述、原创研究及具有相关性的转化研究，而会议摘要、非英文文献及与研究问题无关的研究则被排除。作者通过讨论达成分歧一致，从而完成最终研究选择。
Components of the TME
在肿瘤微环境组成部分方面，作者将其划分为细胞性成分与非细胞性成分。细胞性成分中，CAFs 是最丰富的基质细胞群体，来源于 PSCs 或局部成纤维细胞，可分泌 ECM 蛋白、细胞因子及生长因子，促进肿瘤生长、血管生成和免疫抑制。单细胞研究进一步解析出肌成纤维样 CAFs、炎症型 CAFs 和抗原呈递型 CAFs 等亚群，显示不同亚群对免疫反应和治疗敏感性的影响并不相同。TAMs 则以 M2 样表型为主，分泌白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF），从而促进肿瘤生长、侵袭与血管生成；其高浸润通常提示不良预后。MDSCs 通过精氨酸酶、一氧化氮和活性氧抑制 T 细胞功能，与疾病晚期和较差生存相关。血管系统则表现为不规则、渗漏性强且灌注不足，导致缺氧并激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进一步诱发代谢重编程、血管生成和耐药。效应性免疫细胞如细胞毒性 T 淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞因持续抗原暴露及 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等免疫检查点信号而功能衰竭，Tregs 与肿瘤相关中性粒细胞则进一步强化“冷肿瘤”免疫表型。
非细胞性成分主要包括 ECM、细胞因子及代谢条件。富含胶原、透明质酸和纤连蛋白的 ECM 不仅提供结构支撑，也通过影响信号转导促进肿瘤进展和化疗耐受。IL-6、CXCL12 和 CCL2 等细胞因子可招募基质与免疫细胞，而缺氧条件下增强的糖酵解和乳酸堆积则进一步促进免疫逃逸与血管生成。
Mechanisms of Crosstalk in Tumorigenesis and Progression
文章指出，胰腺胆道肿瘤细胞与周围微环境之间的双向通讯几乎调控肿瘤发生、进展和治疗抵抗的所有阶段。这种串扰通过可溶性介质、EVs、直接细胞接触及机械信号共同实现。其标志性特征之一是肿瘤细胞与成纤维细胞之间的相互激活。致癌性 KRAS 可诱导 TGF-β、IL-1α 和 Sonic Hedgehog 的分泌，驱动 PSCs 向 CAFs 活化；反过来，CAFs 分泌肝细胞生长因子、成纤维细胞生长因子和结缔组织生长因子，促进上皮增殖、EMT 与侵袭，形成自我强化的旁分泌环路，持续加重促纤维化和免疫抑制状态。文章同时指出，KRAS 抑制剂在胰腺癌中的转化研究意义正在上升，显示 KRAS 驱动信号不仅是肿瘤细胞内在事件，也深度关联 TME 维持。
免疫和炎症介导的串扰是另一关键机制。肿瘤细胞和基质细胞分泌 CXCL12、CCL2 和 IL-6 等趋化因子，招募 TAMs、MDSCs 和 Tregs，从而抑制细胞毒性 T 细胞活性并促进免疫逃逸。IL-6/STAT3 及 TGF-β/SMAD 轴在将免疫和基质细胞重塑为促肿瘤表型方面具有核心作用。围绕这些通路的干预，如 CXCR4 拮抗剂和 TGF-β 受体抑制剂，已进入临床探索。与此同时，富细胞因子的环境上调 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 信号，进一步限制抗肿瘤免疫。文章还强调，肿瘤来源 EVs 可将致癌性 microRNA、蛋白和代谢物转运至基质和免疫细胞，例如携带 KRASG12D 或 miR-21 的 PDAC 外泌体可诱导巨噬细胞向促肿瘤 M2 表型极化，而 CCA 来源囊泡则促进成纤维细胞激活与 ECM 重塑。
缺氧与代谢重编程进一步放大上述串扰。氧供不足可稳定 HIF-1α，诱导 VEGF、赖氨酰氧化酶（LOX）和葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）转录，进而增强血管生成、ECM 硬化及糖酵解适应。缺氧基质中乳酸和腺苷积聚，会抑制效应 T 细胞和 NK 细胞功能。作者还补充指出，除 KRAS、TP53、SMAD4 和 CDKN2A 外，ARID1A、KMT2C/D 和 RNF43 等基因改变，以及 DNA 甲基转移酶和组蛋白修饰酶等表观遗传调控因子，也通过影响染色质重塑、免疫逃逸、干性特征、纤维化及免疫耐受而参与 TME 重构。微生物组亦被纳入 TME 互作框架：肠道和肿瘤相关细菌可影响炎症和免疫状态，部分细菌还能代谢吉西他滨导致耐药；胆道微生物组改变则与持续炎症、上皮损伤及 GBC、CCA 发生相关。
Crosstalk in Specific Pancreato-biliary Cancers
在不同肿瘤类型中，文章分别讨论了特异性串扰模式。对于胰腺导管腺癌，作者强调其典型的促纤维化基质由 CAFs 和活化 PSCs 驱动，并受 KRAS、TP53 和 SMAD4 异常调控。CAFs 产生胶原、透明质酸和纤连蛋白，升高间质压力并阻碍药物递送。TGF-β、IL-6、CXCL12 和 Hedgehog 通路介导的 CAF–肿瘤细胞双向通讯促进 EMT、干性维持和免疫排斥。单细胞研究揭示，不同 CAF 亚群在特定背景下既可能促瘤，也可能抑瘤，因此对基质的非选择性清除可能反而加速 PDAC 进展。与此同时，TAMs、MDSCs、缺氧及 HIF-1α 激活共同构成免疫抑制和化疗耐受网络。作者还强调，多组学技术揭示了 PDAC 在肿瘤与基质层面的高度异质性，并可通过配体–受体互作映射识别潜在治疗脆弱点。
对于胆管癌，文章认为其基质虽与 PDAC 不完全相同，但同样高度反应性，并与慢性胆道炎症密切相关。IL-6/STAT3、TGF-β 以及 CXCL12/CXCR4 通路促进纤维化、上皮增殖及免疫逃逸。CAFs 分泌的细胞因子和 EVs 改变胆管上皮细胞的适应性及化疗耐受，而单细胞转录组分析显示，CCA 内存在与预后相关的空间化免疫生态。不同分子亚型的 CCA 也对应不同 TME 特征，有的以炎症信号主导，有的则表现为纤维化或免疫排斥优势。
对于胆囊癌，作者指出其研究相对较少，但已知其微环境与 CCA 存在若干相似性，包括 VEGF 介导的血管生成、ECM 重塑和慢性炎症。TAM 密度和基质降解酶表达与肿瘤分级及转移行为相关，而肠–胆道微生物组也可能参与局部免疫塑造及促肿瘤炎症维持。
Therapeutic Implications and Emerging Strategies Targeting the TME
在治疗层面，文章强调单纯针对恶性上皮细胞的传统策略在胰腺胆道肿瘤中疗效有限，原因在于 TME 在免疫逃逸、耐药及转移扩散中发挥决定性作用。免疫治疗方面，免疫检查点抑制剂（ICIs）在特定患者群体中已显示获益，但其整体疗效受致密基质、血管异常及免疫抑制细胞群限制。因此，联合策略成为重点方向，即将检查点抑制与基质靶向、代谢抑制或化疗联合，以克服原发和获得性耐药。针对 KRAS、FGFR2 或 IDH1 等分子异常的靶向治疗，若与 TME 调控结合，亦可能提升治疗反应。
基质调控与 ECM 重塑是另一核心策略。患者来源类器官、共培养系统和基因工程小鼠模型已证实，基质与免疫成分显著影响药物敏感性。文章提出，未来重点不在于完全消除基质，而在于选择性重编程促肿瘤成分，以保留部分基质的肿瘤限制作用。例如，通过调节 CAF 亚型、重塑 ECM 或恢复血管正常化，可改善药物递送并增强免疫细胞进入。代谢和缺氧靶向治疗方面，针对 HIF-1α、乳酸脱氢酶A（LDHA）或腺苷 A2A 受体的干预，有望恢复免疫功能并减少缺氧所致免疫抑制。PEGPH20 分解透明质酸虽可降低间质压力并改善药物渗透，但临床结果并不一致，提示基质干预存在平衡难题。
Vaccinations and nanotechnological approaches
文章最后讨论疫苗和纳米技术路径。纳米递送系统如脂质纳米颗粒、聚合物胶束和类外泌体载体，可提高吉西他滨、紫杉类药物和小干扰 RNA 的药代动力学特征及肿瘤渗透能力，有助于突破基质屏障。与此同时，类器官–成纤维细胞共培养和人源化小鼠模型正推动联合治疗的个体化评估。治疗性疫苗，尤其是新抗原疫苗和树突状细胞疫苗，旨在诱导更强的抗肿瘤免疫；溶瘤病毒则可通过重塑 TME 来增强免疫细胞浸润。结合单细胞分析的患者来源类器官平台，为体外评估免疫–肿瘤互作及个体化疫苗应答提供了重要工具。作者据此提出，胰腺胆道肿瘤治疗正从“肿瘤中心”模式转向“生态系统中心”模式，未来需依赖多组学整合、时空图谱构建、预后生物标志物分层及更具生理相关性的模型，以实现兼顾疗效与组织稳态的精准联合干预。
Future Directions and Conclusion
在展望与结论部分，文章指出，单细胞 RNA 测序、空间转录组学和多重成像等技术正显著提升对胰腺胆道 TME 异质性和可塑性的认识，并揭示新的治疗靶点和预后指标。未来研究需要构建跨疾病阶段和治疗背景的多组学图谱，以动态描绘 TME 对治疗的重塑过程。作者同时强调，患者来源类器官、肿瘤外植体及包含免疫和基质组分的微流控 tumor-on-a-chip 系统，将比传统异种移植模型更准确地模拟体内细胞–细胞和细胞–基质互作，从而服务于功能研究和精准药物测试。
总体而言，该文的核心观点是：胰腺胆道肿瘤的 TME 并非肿瘤外部的被动背景，而是驱动肿瘤发生、进展与耐药的主动参与者。未来治疗应强调对特定促肿瘤 CAF 或 TAM 亚群的理性重编程、血管正常化以及代谢/缺氧逆转，并与免疫治疗和化疗形成协同。依托生物标志物驱动的患者分层及人工智能辅助的细胞互作建模，TME 靶向联合治疗有望为这类高度侵袭性肿瘤带来更实质性的临床改善。
