综述：与哈钦森-吉尔福德综合征相关的生物标志物和疗法

《Ageing Research Reviews》：Biomarkers and therapies Associated with Hutchinson-Gilford Syndrome

　　

Raunaq Saba Ali|Zhongkai Cao|Xuling Zhou|Guozhen Wang|Huizhen He|Zhi Du|Yangyang Li|Liqun Chen|Lidan Hu

中国天津天津大学医学院

摘要

哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）是一种极为罕见的早衰性疾病，主要由新的LMNA c.1824C>T突变引起，该突变会生成早衰蛋白——一种被截短且永久性带有法尼基化的层粘连蛋白A异构体。早衰蛋白的积累会破坏核纤层的完整性及染色质结构，进而引发持续的DNA损伤反应、端粒缩短、线粒体功能障碍以及细胞衰老。这些过程会导致多系统临床表现，包括生长迟缓、脂肪代谢异常、肌肉骨骼问题以及快速进展的血管疾病，其中心血管事件是导致死亡的主要原因。生物标志物可被用于临床试验和临床前模型研究。目前的候选标志物可分为四类：（i）分子标志物，包括LMNA基因型、早衰蛋白水平、γH2AX/pATM信号通路、端粒缩短以及表观遗传改变；（ii）反映氧化应激、线粒体功能受损以及与衰老相关的分泌表型（SASP）的细胞标志物；（iii）系统性炎症和免疫介质；（iv）与生存率密切相关的血管结构和功能指标，如动脉僵硬度及内皮功能障碍。临床前早衰症小鼠模型和经过LMNA编辑的小猪模型为这些生物标志物的验证提供了便利。目前的治疗手段已不止于抑制法尼基转移酶。洛纳法尼布虽能改善血管状况并提高生存率，但持续的心血管功能下降表明仍存在未满足的需求。新兴干预措施——包括mTOR调节、清除衰老细胞药物、抗炎剂、代谢支持、反义寡核苷酸以及针对早衰蛋白生成的基因编辑策略——若能借助生物标志物进行指导，有望取得更好效果。将多参数生物标志物组合与基于机制的联合疗法相结合，为HGPS的精准治疗提供了有希望的方向

章节节选

引言

哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）是一种极为罕见且必然致命的早衰性疾病，其特征为严重的生长迟缓、进行性脂肪代谢异常、骨质疏松以及快速进展的血管疾病，同时还伴有特定的骨骼变化，如心脏瓣膜钙化以及下颌骨、锁骨和指骨末端的骨溶解。患有HGPS的儿童出生时通常看起来正常，但在1–2年内就会出现加速老化的临床特征

LMNA基因突变：主要的遗传标志物

HGPS的标志性遗传生物标志物是经典的LMNA c.1824C>T（p.G608G）突变，这是一种沉默的核苷酸变化，会异常激活11号外显子中的一个隐性剪接供体位点。这种剪接缺陷会生成早衰蛋白，即一种缺乏正常成熟所需ZMPSTE24切割位点的预层粘连蛋白A截短形式（Davies等人，2009年；Gao，2021年）。由于此原因，早衰蛋白会一直处于法尼基化状态，从而紧紧固定在核内膜上，并逐渐

线粒体功能障碍

线粒体功能障碍是HGPS的典型细胞特征，也是导致细胞过早衰老的重要因素。早衰蛋白引发的核膜缺陷会破坏核与线粒体之间的通信，进而导致线粒体功能异常、氧化磷酸化作用受损以及ATP生成减少（Xu等人，2019年）。这些缺陷会促使活性氧（ROS）过度产生，进一步加剧DNA损伤和与衰老相关的病理过程。HGPS细胞

促炎细胞因子与SASP介质

慢性低度炎症是HGPS的典型系统性特征，也是多器官功能恶化的主因之一。早衰蛋白引发的核和染色质异常会引发持续的DNA损伤反应，进而激活促炎转录程序，导致一种加剧的炎症老化现象——这种现象在正常生理老化过程中也会出现，但在HGPS中会显著加速（Leyane等人，2022年）。

其中最常出现升高的

作为血管生物标志物的内皮功能障碍

内皮功能障碍是哈钦森-吉尔福德早衰综合征早期且敏感的血管生物标志物，反映了分子、炎症和代谢压力所带来的累积影响。内皮细胞中的早衰蛋白表达会破坏核结构及机械转导功能，进而影响内皮细胞的稳态以及一氧化氮的释放能力（Akhiyat等人，2025年）。

这些变化会促进内皮细胞活化、增加血管炎症以及损害血管舒张功能

哈钦森-吉尔福德早衰综合征的治疗方法

HGPS的治疗研发在很大程度上得益于基因工程动物模型的研究成果。表达人类早衰蛋白的小鼠模型对于揭示血管加速老化、代谢紊乱以及全身性退化的机制至关重要。这些模型明确了早衰蛋白在DNA损伤积累、线粒体功能障碍、衰老进程加速以及心血管功能衰退中的作用，从而为相关治疗策略的制定奠定了基础

讨论与未来展望：迈向HGPS的生物标志物引导精准治疗

随着HGPS相关生物标志物的不断丰富，人们对加速老化的分子和系统机制有了前所未有的了解。不过，该领域当前面临的挑战已不再是寻找更多的生物标志物，而是如何对这些标志物进行优先级排序、标准化处理，并将其整合到可行的治疗方案中。

本综述的一个重要理论进展是将HGPS的生物标志物划分为四个相互关联的层次——分子层面、

利益冲突声明

作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。