0–3岁儿童乙酰甲胆碱定义的气道高反应性预测的临床-生理学模型的开发与内部评估

《Journal of Asthma and Allergy》：Development and Internal Evaluation of a Clinical-Physiological Model for Predicting Methacholine-Defined Airway Hyperresponsiveness in Children Aged 0–3 Years

　　

目的 评估0–3岁儿童的气道高反应性（AHR）对于哮喘的早期诊断至关重要，但由于乙酰甲胆碱激发试验（MCT）的安全风险和技术复杂性，临床实施具有挑战。本研究旨在开发并内部评估一种非侵入性、多维度列线图，用于预测0–3岁疑似哮喘儿童当前的乙酰甲胆碱定义AHR。患者与方法 研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入0–3岁疑似哮喘儿童，这些儿童在同一天接受了潮气呼吸肺功能检测、呼出气一氧化氮（FeNO）测量和MCT。从电子病历中提取临床症状和特应性病史。采用多变量逻辑回归识别AHR的独立预测因子。通过单次70/30随机拆分将数据集分为训练队列和评估队列，对模型进行内部评估。通过区分度、校准度和决策曲线分析评估模型性能，并与机器学习方法进行比较。结果 识别出7个独立预测因子：哮喘家族史（OR = 3.90）、喘息存在（OR = 3.85）、过敏史（OR = 2.34）、鼻炎史（OR = 1.69）、FeNO（OR = 1.03）、年龄（OR = 0.96）和TPTEF/TE（OR = 0.97）。模型在训练队列中AUC为0.81（95% CI: 0.77–0.85），在评估队列中为0.76（95% CI: 0.69–0.84）。在最优截断值下，评估队列的PPV和NPV分别为0.89和0.39。SHAP分析确定哮喘家族史、喘息和FeNO为影响力最大的预测因子。结论 研究人员开发了一种临床-生理学列线图，用于预测0–3岁儿童乙酰甲胆碱定义AHR。该工具在三级医疗中作为辅助工具，用于识别AHR高概率患者。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**
气道高反应性（AHR）是儿童哮喘的关键生理特征。在0–3岁儿童中，AHR评估可能提供临床相关信息，但该年龄段呼吸表型仍在演变中。纵向研究表明，支气管反应性可从婴儿期持续至儿童后期，但其临床意义可能随年龄变化，早期AHR不应等同于持续性哮喘或后期AHR。现有临床工具（如哮喘预测指数）主要用于估计未来哮喘风险，而非当前气道反应性。直接评估该年龄组的AHR面临挑战：乙酰甲胆碱激发试验（MCT）需要镇静、严密安全监测和年龄适应的临床终点；呼出气一氧化氮（FeNO）测量因标准单次呼吸操作不可行而方法困难；潮气呼吸FeNO技术虽已应用于婴幼儿，但结果不应使用标准单次呼吸截断值解释。前期工作显示FeNO和潮气呼吸肺功能参数与该人群当前AHR状态相关。因此，研究人员旨在开发并内部评估一种整合炎症、功能及临床因素的模型，用于估计0–3岁疑似哮喘儿童乙酰甲胆碱定义AHR的概率，作为激发试验前的辅助概率估计工具。该研究发表在《Journal of Asthma and Allergy》。

**关键技术方法概括**
研究人员在重庆医科大学附属儿童医院开展回顾性队列研究（伦理批准号2023–371），纳入818名0–3岁疑似哮喘儿童。主要关键技术方法包括：① 潮气呼吸肺功能检测（使用Jaeger MasterScreenPaed设备，依据ERS/ATS推荐）；② 离线潮气呼吸FeNO测量（Sunvou一氧化氮分析仪CA2123，依据儿科ERS/ATS指南）；③ 年龄适应的MCT（乙酰甲胆碱浓度0.5–16.0 mg/mL，通过潮气呼吸肺功能参数及临床终点判断阳性：听诊呼气喘息、呼吸频率增加≥50%或SpO₂下降≥5%，在≤8 mg/mL时出现任意两项）；④ 多变量逻辑回归（向后逐步选择）构建模型，并采用70/30随机拆分进行内部评估；⑤ SHAP分析解释变量重要性。

**研究结果**
**参与者特征**：共纳入818名疑似哮喘儿童，训练队列572人，评估队列246人。基线特征在两组间均衡。训练队列中，AHR阳性组（423例，73.95%）相比阴性组，FeNO水平显著更高（中位数28.0 vs. 20.0 ppb，P < 0.001），喘息比例更高（60.28% vs. 24.83%，P < 0.001），哮喘家族史（47.52% vs. 18.12%）、鼻炎史（41.37% vs. 28.86%）和过敏史（73.05% vs. 50.34%）均显著更高（所有P < 0.05）。

**AHR的独立预测因子**：多变量逻辑回归识别出7个独立预测因子：哮喘家族史（OR = 3.90，95% CI: 2.33–6.51，P < 0.001）与AHR风险关联最强；过敏史（OR = 2.34，P < 0.001）、鼻炎史（OR = 1.69，P = 0.029）、喘息（OR = 3.85，P < 0.001）与AHR风险正相关；年龄（OR = 0.96，P = 0.006）和TPTEF/TE（OR = 0.97，P = 0.028）与AHR风险负相关；FeNO（OR = 1.03，P < 0.001）贡献显著。

**预测模型的性能与评估**：7参数模型在训练队列中AUC为0.81（95% CI: 0.77–0.85），评估队列中为0.76（95% CI: 0.69–0.84）。完整病例敏感性分析显示AUC略有降低（训练0.77，评估0.73）。500次重抽样自举乐观校正后的C指数为0.76。在最优截断值0.762时，评估队列的特异性为0.69，NPV为0.39。校准曲线显示预测概率与实际概率间一致性合理（训练队列Hosmer–Lemeshow检验P = 0.249；评估队列P = 0.241）。决策曲线分析表明，在0.25–0.8的阈值概率范围内，模型具有潜在净获益。对应列线图（图2）整合了各预测因子的得分与总概率。

**机器学习模型比较**：在评估队列中，7参数逻辑模型AUC（0.756）与LASSO（0.754）和随机森林（0.792）相当。SHAP分析确认哮喘家族史、喘息和FeNO为AHR预测的前三位贡献因素。

**讨论与结论总结**
讨论部分指出，特应性易感标记物（哮喘家族史、过敏史、鼻炎史）是AHR的最强预测因子，它们捕获了遗传易感性和特应性表型的不同方面，通过上皮屏障功能障碍促进过敏原渗透和2型炎症通路，增加持续性气道炎症和高反应性。FeNO作为炎症生物标志物，虽与AHR的关联较弱（每1 ppb增加OR = 1.03），但反映了炎症对支气管收缩刺激的部分贡献。TPTEF/TE作为潮气呼吸指标反映基线气道力学而非直接阻塞。年龄（月龄）与AHR负相关，表明早期气道高反应性是一种动态、年龄依赖的表型，可能随气道发育而减弱。喘息作为AHR预测因子体现了气流受限的核心生理特征。该模型与哮喘预测指数等预后工具不同，专注于估计当前AHR概率，是三级医疗中辅助识别高概率AHR儿童的探索性工具。研究局限性包括回顾性单中心设计、高AHR阳性率和低NPV、MCT终点为年龄适应复合临床标准、FeNO为离线潮气呼吸法、向后逐步选择可能影响预测因子稳定性等。结论翻译：本研究开发并内部评估了一种临床-生理学模型，用于估计0–3岁疑似哮喘儿童当前乙酰甲胆碱定义AHR的概率。该模型整合临床、炎症和潮气呼吸参数，在特定三级医疗环境中为识别较高AHR概率的儿童提供探索性辅助方法。在更广泛临床应用前，需进行前瞻性外部验证并进一步标准化年龄适应的MCT终点。