TACE联合Ralox-HAIC（奥沙利铂联合雷替曲塞）及系统治疗在不可切除肝细胞癌患者中的应用

《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：TACE Combined with Ralox-HAIC (Oxaliplatin Puls Raltitrexed) and System Therapy in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma

　　

目的：回顾性分析经动脉化疗栓塞（Transarterial Chemoembolization, TACE）联合肝动脉灌注化疗（Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy, HAIC）（Ralox-HAIC方案，奥沙利铂+雷替曲塞）及系统治疗在不可切除肝细胞癌（unresectable Hepatocellular Carcinoma, uHCC）患者中的疗效与安全性。方法：分析2023年1月至2024年12月期间于我院接受TACE联合Ralox-HAIC后序贯系统治疗的uHCC患者的临床资料。主要终点为客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）。次要终点包括无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）、总生存期（Overall Survival, OS）及治疗安全性。结果：共纳入36例资料完整的患者。疗效评价显示：完全缓解（Complete Response, CR）6例（16.67%），部分缓解（Partial Response, PR）22例（61.11%），疾病稳定（Stable Disease, SD）5例（13.89%），疾病进展（Progressive Disease, PD）2例（5.56%）。ORR为77.78%，疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）为91.67%。中位PFS为12.0个月，中位OS为19.0个月。1年和2年生存率分别为89%和38%。未发生4级及以上治疗相关不良事件或治疗相关死亡。结论：TACE联合Ralox-HAIC及系统治疗在uHCC中显示出较高的ORR和DCR，且安全性可控，值得进一步开展前瞻性研究加以验证。

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球范围内发病率位居第六、死亡率位居第三的恶性肿瘤，大量患者在确诊时已处于中晚期，无法接受根治性治疗。目前，抗血管生成靶向治疗联合免疫检查点抑制剂的系统治疗方案已被国内外指南推荐为uHCC的首选治疗策略，但对于肿瘤负荷较高的患者，单纯系统治疗往往起效较慢、效果有限。如何将局部治疗与系统治疗有机结合以快速降低肿瘤负荷、增强抗肿瘤效应，成为该领域亟待解决的重要临床问题。

研究人员开展了一项单中心回顾性研究，旨在评估TACE联合Ralox-HAIC后序贯系统治疗这一创新联合策略在uHCC患者中的疗效与安全性，并将相关成果发表于《Journal of Hepatocellular Carcinoma》。该研究得出的核心结论是：这种"低剂量TACE栓塞+ Ralox-HAIC持续灌注+序贯靶向联合免疫治疗"的三联方案实现了77.78%的客观缓解率和91.67%的疾病控制率，中位总生存期达19.0个月，且安全性可控，为uHCC特别是高肿瘤负荷患者提供了一种具有临床应用前景的新型联合治疗模式。

本研究的技术方法包括以下关键方面：采用经股动脉入路行超选择性TACE，以碘化油与吡柔比星乳剂进行栓塞，术中保留导管至肿瘤供血动脉；随后实施Ralox-HAIC方案，即奥沙利铂（85 mg/m²）以70 mL/h速率输注，联合雷替曲塞（3 mg/m²）以100 mL/h速率输注；治疗后5至7天复查血常规及肝肾功能，指标恢复后启动序贯系统治疗，靶向药物包括仑伐替尼（Lenvatinib）、阿帕替尼（Apatinib）、贝伐珠单抗（Bevacizumab），免疫检查点抑制剂包括信迪利单抗（Sintilimab）、替雷利珠单抗（Tislelizumab）、卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，原文误写为carfilzumab）、阿替利珠单抗（Atezolizumab）；疗效评估采用改良实体瘤疗效评价标准（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST），由两名独立放射科医师评价，生存分析采用Kaplan-Meier法。

患者基线特征与治疗经过

2023年1月至2024年12月期间，共45例患者接受TACE联合Ralox-HAIC治疗，排除未接受系统治疗或资料不全者9例后，最终36例患者纳入分析。该队列中位年龄53岁（范围35-65岁），男性占91.7%，88.9%合并乙型肝炎病毒感染，中位最大肿瘤直径8.7 cm（范围2-19 cm），巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）B期占77.8%、C期占22.2%，50%为初治患者、另50%为术后复发或既往局部治疗失败患者。36例患者共完成86个周期的TACE联合Ralox-HAIC治疗，中位治疗次数2.4次，其中完成2周期者占66.7%、3周期者占22.2%、4周期者占11.1%。系统治疗方面，72.2%接受仑伐替尼，69.4%接受信迪利单抗。

疗效结果

中位随访时间为22.0个月。疗效评估显示：CR 6例（16.67%）、PR 22例（61.11%）、SD 5例（13.89%）、PD 2例（5.56%）。ORR为77.78%（95%置信区间[CI]：50.0%-80.0%），DCR为91.67%（95% CI：65.0%-90.0%）。中位PFS为12.0个月（95% CI：7.37-16.63），中位OS为19.0个月（95% CI：13.97-24.03）。1年和2年生存率分别为89%和38%。截至数据截止时，5例患者仍在维持初始靶向联合免疫治疗方案，26例已更改系统治疗方案，1例因获得影像学及临床缓解而成功转化为手术切除，1例因体能状态差仅接受最佳支持治疗，1例行钇-90（Y90）放射性栓塞治疗。研究人员特别呈现了一例典型病例：50岁男性uHCC伴门静脉癌栓（Portal Vein Tumor Thrombus, PVTT）患者，BCLC C期，2023年3月起接受3次TACE联合Ralox-HAIC治疗及序贯仑伐替尼联合信迪利单抗治疗，达到完全缓解状态，截至2025年7月随访结束病情仍保持稳定。

安全性结果

治疗相关不良事件主要为1-3级，未观察到4级及以上严重不良反应或治疗相关死亡。常见不良事件包括高血压（25.6%）、甲状腺功能减退（30.6%）、腹泻（22.2%）、蛋白尿（16.7%）、转氨酶升高（11.1%）及免疫抑制（表现为白细胞减少和血小板减少）。1例患者术后出现骨髓抑制合并肝脓肿，经引流及抗感染治疗后好转；另1例发生免疫相关性垂体功能减退，经激素替代治疗管理。

讨论与研究结论

研究人员在讨论部分深入剖析了该联合策略的科学依据与临床优势。首先，针对uHCC特别是高肿瘤负荷患者，单纯系统治疗疗效往往不足，而TACE联合HAIC可发挥关键互补作用。TACE单纯应用的ORR通常仅为30%-50%，对晚期HCC效果有限且存在肝脓肿等风险。本研究的核心创新在于将低剂量TACE（仅使用10 mg表柔比星与碘化油乳化栓塞，无术中化疗药物灌注）与序贯Ralox-HAIC及系统治疗有机结合。与传统TACE联合HAIC不同，该策略首先通过TACE实现肿瘤去血管化，随后经Ralox-HAIC对残留病灶及门静脉癌栓进行持续高浓度化疗药物灌注。此外，Ralox-HAIC方案相比FOLFOX-HAIC输液时间显著缩短，提高了患者依从性并降低了导管相关并发症风险。三联方案发挥协同机制：TACE诱导的新抗原释放增强PD-1抑制剂疗效，靶向治疗使肿瘤血管正常化以促进化疗药物蓄积，HAIC则发挥直接细胞毒作用。

其次，研究人员分析了疗效优于部分既往研究的可能原因：第一，TACE与Ralox-HAIC存在协同效应，T栓塞主要供血动脉后，HAIC可持续输送高浓度化疗药物至残留病灶、静脉癌栓或卫星灶；第二，靶向治疗可抑制栓塞后血管生成并促进血管正常化，增强肿瘤内化疗药物蓄积；第三，TACE诱导的缺血坏死可导致新抗原释放，增强PD-1抑制剂疗效；局部与系统治疗的整合可共同调控肿瘤微环境，增加免疫细胞浸润，从而增强免疫治疗效果。

同时，研究人员客观指出了本研究的局限性：样本量较小，创新性主要限于方案组合层面而非机制突破，研究设计质量中等（单中心、非随机、无直接对照组），当前结果缺乏充分说服力和稳健性，应被视为假设生成性而非结论性结果。

研究结论部分明确指出：TACE联合Ralox-HAIC及系统治疗在uHCC患者中显示出有前景的抗肿瘤活性（ORR 77.78%，中位OS 19.0个月），且具有可管理的安全性特征。低剂量TACE栓塞后序贯Ralox-HAIC输注的策略是一种临床创新性优化，可增强药物递送并充分利用局部-系统协同效应。未来亟需开展大规模、前瞻性、随机对照试验以验证该三联方案的临床疗效。