综述：瑞马唑仑用于可弯曲支气管镜检查中镇静：系统评价和随机对照试验的Meta分析

《Pulmonology》：Remimazolam for sedation in flexible bronchoscopy: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials

　　

摘要
背景 瑞马唑仑（Remimazolam）是一种新型苯二氮?类药物，越来越多地用于程序性镇静和全身麻醉。其在可弯曲支气管镜检查（flexible bronchoscopy）中的临床应用作用仍在研究中。
目的 评估瑞马唑仑在接受可弯曲支气管镜检查的成人中的疗效和安全性。
方法 本Meta分析遵循PRISMA和Cochrane指南。系统检索PubMed、Scopus和Cochrane图书馆，确定了比较瑞马唑仑与其他镇静药物的随机对照试验（RCT）。
结果 分析了15项RCT，共2243例患者。与总体镇静药物相比，瑞马唑仑的操作成功率更高（RR=1.10；95% CI: 1.02–1.19；p=0.02）。瑞马唑仑显著降低了呼吸抑制（风险比[RR]=0.42；95% CI: 0.25–0.69；p=0.0007）、低氧血症（RR 0.61，95% CI 0.39–0.95；p=0.03）、低血压（RR=0.52；95% CI: 0.35–0.77；p=0.001）和心动过缓（RR=0.38；95% CI: 0.21–0.69；p=0.002）的风险。与咪达唑仑（midazolam）相比，瑞马唑仑起效更快，但无统计学显著性。与右美托咪定（dexmedetomidine）相比，研究人员显示起效显著更快（MD=–2.16 min，95% CI: ?2.65至?1.67；p<0.00001）且恢复更短（MD=–1.84 min；95% CI: ?3.31至?0.37；p=0.01）。与丙泊酚（propofol）相比，研究人员观察到低血压、低氧血症和注射痛的发生率更低。
结论 瑞马唑仑是一种安全有效的支气管镜检查镇静替代药物，具有改善的心肺安全性和良好的操作特征。
关键词（Keywords）：瑞马唑仑（Remimazolam）；镇静（sedation）；可弯曲支气管镜检查（flexible bronchoscopy）

引言（Introduction）
可弯曲支气管镜检查（flexible bronchoscopy, FB）是一种用于呼吸系统疾病诊断和治疗的侵入性操作。自1968年首次应用以来，支气管镜操作的数量和复杂性显著增加。过去十年中，先进内镜技术的发展推动了FB操作的显著增长，例如支气管内超声引导经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）已成为肺癌诊断和分期的一线方法，其他治疗性支气管镜干预也在不断演变。尽管具有临床价值，FB对患者会造成显著的生理和心理应激，因此大多数临床指南推荐对无禁忌证的患者实施镇静。镇静药物可减少不适、最小化并发症并提高操作耐受性。理想的FB镇静药物应具备起效快、作用时间短、恢复迅速的特点，同时维持血流动力学稳定和充分氧合。然而，最佳的镇静/镇痛方案仍不确定，需要在适度镇静与深度镇静之间取得平衡。尽管推荐适度镇静，但其固有风险包括呼吸抑制、低氧血症、心律失常和冠状动脉功能障碍，尤其是在心肺功能脆弱、代谢低下且对麻醉药物敏感性增加的老年患者中。尽管介入肺病学有所进展，但此类镇静药物的选择仍然有限，且尚无标准化方案。丙泊酚（propofol）、咪达唑仑（midazolam）和右美托咪定（dexmedetomidine）是临床常用药物，但每种药物均有显著局限性。丙泊酚起效快（15–40 s）且半衰期极短，但可引起呼吸抑制或低血压，且缺乏拮抗剂，常需麻醉师持续监测。咪达唑仑作用于上行网状激活系统的γ-氨基丁酸（GABA）受体，起效相对缓慢（3–5 min），半衰期长（1.5–6.4 h），需数分钟内仔细滴定以避免意外过量，且其活性代谢产物可能延长镇静时间，不适合FB等短期门诊操作。右美托咪定是高选择性α₂-肾上腺素能激动剂，具有镇静和镇痛特性，可保留气道反射、松弛气管平滑肌并抑制咳嗽反射而不引起呼吸抑制，但可能导致心动过缓和低血压，且单独使用时起效缓慢。这些局限性凸显了对新型静脉镇静药物的需求，尤其是在脆弱人群中。瑞马唑仑（remimazolam）是一种新开发的超短效苯二氮?类药物，靶向GABA-A受体。其起效快（1–3 min），消除半衰期短（约0.7 h），由组织羧酸酯酶迅速水解为非活性羧酸代谢物，不依赖肝脏细胞色素P450酶系统。此外，健康个体与终末期肾病患者之间的药代动力学无明显差异，表明瑞马唑仑可在肾功能受损患者中安全使用。其镇静效果呈剂量依赖性，通常不会导致蓄积或延长作用。瑞马唑仑呼吸和心血管抑制发生率低，临床使用安全性高，并可用氟马西尼（flumazenil）安全逆转。尽管具有这些优点，瑞马唑仑在FB中的疗效和安全性仍需进一步阐明。先前的Meta分析纳入了有限的研究，且个别RCT结果存在异质性。本系统评价和Meta分析旨在评估瑞马唑仑与咪达唑仑、丙泊酚和右美托咪定相比在FB镇静中的疗效和安全性，为当代支气管镜实践中循证镇静策略提供依据。

方法（Methods）
资格标准（Eligibility criteria）
本系统评价和Meta分析按照Cochrane干预措施系统评价手册和PRISMA 2020声明指南进行和报告。仅使用已发表文章的公开数据，无需伦理批准。纳入标准包括：（1）随机对照研究；（2）接受可弯曲支气管镜检查的成年受试者；（3）瑞马唑仑作为镇静干预；（4）截至2025年11月9日发表的全文文章。排除重复发表、结果数据不完整或不可用、以及仅以摘要或会议报告形式提供的研究。

结局指标（Outcomes）
关注的结局包括操作成功（procedure success）、呼吸抑制（respiratory depression）、起效时间（onset time）、恢复时间（recovery time）、操作持续时间（procedure duration）、低氧血症（hypoxaemia）发生率、低血压（hypotension）、心动过缓（bradycardia）、注射痛（injection pain）、恶心呕吐（nausea and vomiting）以及患者满意度（patient satisfaction）。操作成功定义为操作完成，无需使用补救或替代镇静药物。呼吸抑制最常定义为氧饱和度（SpO₂）<90%或呼吸频率（RR）<8次/分。低氧血症定义为SpO₂<88–90%。低血压定义为收缩压<90 mmHg，平均动脉压<60 mmHg，或较基线下降≥20%。心动过缓定义为心率<50次/分或较基线下降≥20%。该研究已在PROSPERO注册（CRD420251007743）。

检索策略与数据提取（Search strategy and data extraction）
系统检索PubMed、Scopus和Cochrane图书馆至2025年11月，检索词包括：“bronchoscopy”或“bronchoscopic”或“flexible bronchoscopy”或“fiberotic bronchoscopy”或“video bronchoscopy”或“airway endoscopy”；“remimazolam”或“byfavo”或“CNS 7056”或“anerem”或“sedative agents”；“randomized controlled trial”或“random”或“RCT”。两位独立作者（MJL, MP）按照预定义检索标准和质量评估方法提取数据，分歧通过共识解决，必要时咨询第三位作者。

质量评估（Quality assessment）
采用Cochrane随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2）分析单个研究的偏倚风险。在RoB 2评估中，每项试验在五个领域（选择、实施、检测、随访和报告偏倚）中被评为高风险、低风险或有些担忧。两位独立作者完成偏倚风险评估，分歧通过共识或咨询第三位作者解决。评估了主要结局之一的漏斗图。

统计分析（Statistical analysis）
分类结局采用风险比（RR）和95%置信区间比较治疗效果。连续结局采用均数差（MD）比较。异质性通过I²统计量和Cochrane Q检验评估；p<0.10且I²>25%视为显著异质性。所有结局均使用随机效应模型，无论异质性如何。进行亚组分析以比较咪达唑仑、丙泊酚和右美托咪定的效果。p<0.05视为有统计学显著性。使用Review Manager 5.3进行统计分析。

结果（Results）
研究特征（Study characteristics）
检索共识别337篇记录，去除重复后对18篇全文文章进行了审查。15项RCT符合纳入标准，共纳入2243名不重叠的受试者；其中1239名（55.2%）接受瑞马唑仑，1004名接受对照镇静药物（咪达唑仑、右美托咪定、丙泊酚）。基线特征汇总于表1。各研究中，59%的受试者为男性，样本量从60到372名不等。

偏倚风险（Risk of bias）
采用RoB 2评估偏倚风险。11项研究被判定为总体低偏倚风险，其余4项研究被列为“有些担忧”。总体而言，最常出现担忧的偏倚领域是“报告结果的选择”。GRADE评估结果也在补充材料中提供。

疗效与安全性结局（Efficacy and safety outcomes）
镇静性能指标（Sedation performance metrics）
成功率（Success rate）：11项试验（N=1,806）评估了操作成功率。总体而言，与对照镇静药物相比，瑞马唑仑的操作成功率显著更高（RR=1.10，95% CI: 1.02–1.19；p=0.02），但研究间异质性较大（I²=89%）。亚组分析显示，瑞马唑仑与丙泊酚相比无显著差异（RR=0.99，95% CI: 0.98–1.01；I²=0%）。与右美托咪定相比亦无统计学显著差异（RR=1.19，95% CI: 0.92–1.54），但异质性高（I²=94%）。相比之下，瑞马唑仑与咪达唑仑相比成功率显著更高（RR=1.72，95% CI: 1.16–2.54；p=0.007；I²=72%）。
起效时间（Onset time）：9项研究报告了起效时间。瑞马唑仑与对照镇静药物相比，起效时间无显著差异（MD ?0.69 min；95% CI: ?1.68至0.30；p=0.17），异质性高（I²=99%）。亚组分析显示，瑞马唑仑较右美托咪定起效显著更快（MD ?2.16 min；95% CI: ?2.65至?1.67；p<0.00001；I²=27%），但较丙泊酚起效更慢（MD 0.73 min；95% CI: 0.42至1.05；p<0.00001；I²=88%）。与咪达唑仑相比无统计学显著差异（MD ?1.23 min；95% CI: ?2.49至0.02；p=0.05；I²=91%）。
恢复时间（Recovery time）：7项试验（N=952）报告了恢复时间。瑞马唑仑较右美托咪定恢复更短（MD ?1.84 min；95% CI: ?3.31至?0.37；p=0.01；I²=95%）；较咪达唑仑恢复更短（MD ?1.78 min；95% CI: ?2.64至?0.92；p<0.0001；I²=52.7%）；与丙泊酚相比无显著差异（MD 0.78 min；95% CI: ?1.56至3.13；p=0.51；I²=98%）。
支气管镜检查持续时间（Duration of bronchoscopy）：10项RCT（N=1,287）评估了操作持续时间。未观察到显著差异（MD 0.12 min；95% CI: ?0.25至0.49；p=0.53；I²=0%）。
患者满意度（Patient satisfaction）：4项试验评估了患者再次接受支气管镜检查的意愿。瑞马唑仑显示满意度有非显著性的增高趋势（RR 1.03，95% CI: 0.96–1.10；p=0.39；I²=0%）。
安全性指标（Safety metrics）
呼吸抑制（Respiratory depression）：7项RCT（N=1,206）报告了呼吸抑制。与对照镇静药物相比，瑞马唑仑显著降低了呼吸抑制风险（RR=0.42；95% CI: 0.25–0.69；p=0.0007），异质性中等（I²=29%）。
低血压（Hypotension）：13项RCT（N=2,084）评估了低血压。瑞马唑仑与低血压风险显著降低相关（RR=0.52；95% CI: 0.35–0.77；p=0.001），但异质性较大（I²=74%）。亚组分析显示最明显的优势来自与丙泊酚的比较（RR=0.41；95% CI: 0.30–0.55；p<0.00001；I²=0%）。漏斗图分析未显示明显的发表偏倚。
心动过缓（Bradycardia）：11项RCT（N=1,674）评估了心动过缓。瑞马唑仑显著降低了心动过缓风险（RR=0.38；95% CI: 0.21–0.69；p=0.002；I²=37%）。
低氧血症（Hypoxemia）：11项试验（N=1,317）检查了低氧血症。总体而言，瑞马唑仑降低了低氧血症风险（RR 0.61，95% CI: 0.39–0.95；p=0.03，I²=47%）。结果主要源于与丙泊酚的比较（RR 0.29，95% CI: 0.17–0.49，p<0.0001，I²=0%）。与右美托咪定（RR 0.69，95% CI: 0.40–1.19，p=0.18，I²=0%）或咪达唑仑（RR 1.23，95% CI: 0.78–1.93，p=0.38，I²=0%）相比无差异。
注射痛（Injection pain）：9项研究（N=1,560）评估了注射痛。瑞马唑仑与对照药物相比显著降低了注射痛风险（RR 0.15，95% CI: 0.05–0.42；p=0.0004；I²=30%）。该效果几乎完全由与丙泊酚的比较驱动（RR 0.06，95% CI: 0.02–0.18；p<0.00001；I²=0%）。
恶心与呕吐（Nausea and Vomiting）：9项试验报告了这些结局，未观察到显著差异（RR 0.93，95% CI: 0.75–1.14；p=0.47，I²=0%）。

讨论（Discussion）
本系统评价和Meta分析包括15项RCT和2243例患者，提供了关于瑞马唑仑用于可弯曲支气管镜检查镇静的疗效和安全性综合更新的证据。与常规药物相比，瑞马唑仑总体操作成功率更高，主要源于与咪达唑仑的比较。瑞马唑仑还与显著较低的呼吸抑制、低氧血症、低血压和心动过缓发生率相关，这些是影响支气管镜操作安全性的关键不良事件。与右美托咪定相比，瑞马唑仑显示出更有利的起效和恢复时间；与丙泊酚相比，瑞马唑仑注射痛、低血压和低氧血症发生率较低，而恢复时间、操作持续时间或恶心呕吐方面无差异。这些发现支持瑞马唑仑作为一种安全有效的镇静药物，能够增强支气管镜操作的安全性和耐受性。本研究结果与其他操作场景（如胃肠内镜和全身麻醉）的证据一致，瑞马唑仑在这些场景中持续表现出稳定的血流动力学特征和可预测的恢复特性。瑞马唑仑通过增强GABA_A受体复合物的抑制性信号发挥镇静作用。其临床优势主要归因于其药代动力学特征：瑞马唑仑由组织酯酶快速代谢，不依赖肝脏或肾脏途径，从而在系统中快速清除。这一机制支持其快速起效和可靠的更快恢复。与咪达唑仑相比，瑞马唑仑表现出更高的镇静成功率和更可预测的恢复，解决了咪达唑仑在镇静深度变化和恢复延迟方面的公认局限性。相对于右美托咪定，瑞马唑仑表现出显著更快的起效和更短的恢复趋势。右美托咪定虽在ICU广泛使用，但因其起效缓慢及特征性的心血管效应（如心动过缓和低血压）而近期才用于支气管镜镇静。尽管丙泊酚提供快速镇静起效，但本分析再次确认了其与瑞马唑仑相比更高的低血压和低氧血症倾向，与丙泊酚已知的心血管抑制效应一致。从临床角度看，这些发现支持瑞马唑仑在支气管镜操作中用于镇静。瑞马唑仑较低的呼吸抑制和血流动力学不稳定发生率在支气管镜检查中尤其重要，因为患者常存在潜在呼吸系统疾病和有限的生理储备。镇静药物若能保留呼吸驱动和心血管稳定性，可能有助于提高操作安全性和患者耐受性。与此一致，本分析还显示瑞马唑仑的总体操作成功率高于对照镇静药物，尤其是与咪达唑仑相比。这在肺功能受损或合并症显著的患者中可能特别重要，因为过度的呼吸或血流动力学抑制可能导致操作中断或需要额外支持干预。因此，本分析中观察到的良好安全性支持瑞马唑仑作为支气管镜实践中一种替代镇静药物的潜在作用。本Meta分析的主要优势是纳入了大量RCT，提供了稳健的证据基础并降低了偏倚风险。大样本量（n=2,243）结合严格的方法学标准（包括严格的RoB2评估）进一步增强了结果的可靠性。但本分析存在局限性。起效和恢复时间等结局观察到显著的异质性，这反映了不同试验中镇静方案的差异，包括基于体重的推注方案和持续输注策略的使用。此外，不同研究的对照药物（丙泊酚、咪达唑仑、右美托咪定）具有不同的药效学特征，可能影响诱导和恢复动力学。大多数试验还将瑞马唑仑与短效阿片类药物（如芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼或瑞芬太尼）联合使用以抑制咳嗽和增强镇静，这可能进一步影响镇静深度和恢复时间。其次，各试验中对结局的定义和目标镇静深度也存在差异，一些研究旨在达到适度镇静，而其他研究则针对深度镇静，使用不同的镇静量表（MOAA/S、RSS、RASS或Narcotrend），尽管阈值在临床上具有可比性。这些方法学差异可能导致了观察到的异质性，在解释结果时应予以考虑。大多数纳入的试验在中国和美国进行，这可能限制这些结果对其他医疗系统的普遍适用性。在许多欧洲中心，包括葡萄牙，可弯曲支气管镜检查通常在由肺科医师而非麻醉师实施的适度镇静下进行。在此背景下，瑞马唑仑良好的安全性特征和快速恢复可能使其在丙泊酚使用受限或需要麻醉支持的支气管镜室中成为有吸引力的替代方案。最后，未进行成本效益分析，而这是临床采用新型镇静药物的重要因素。

临床实践意义（Implications for clinical practice）
瑞马唑仑良好的安全性和疗效表明，它可能成为可弯曲支气管镜检查中常规镇静药物的有价值替代品，尤其是对于心肺并发症风险增加的患者，如老年人和合并症显著者。其快速起效和恢复也可能提高操作效率并增强患者满意度。

未来研究方向（Future research directions）
未来研究应侧重于大规模、多中心RCT，纳入多样化的患者群体并采用标准化镇静方案。评估最佳剂量策略、不同临床场景下的头对头比较以及全面的成本效益分析，对于指导指南推荐和日常临床实践至关重要。

结论（Conclusion）
本系统评价和Meta分析包括15项RCT共2243例患者，证明瑞马唑仑是可弯曲支气管镜检查的一种安全有效的镇静药物，与常规镇静药物（咪达唑仑、右美托咪定、丙泊酚）相比，呼吸和血流动力学不良事件发生率更低。其快速起效和恢复特征可能提高操作效率，尤其是在门诊支气管镜检查环境中。未来需要高质量的多中心试验在高风险人群中验证这些发现，并评估其成本效益和在常规临床实践中的最佳剂量策略。