《The Breast》：Toxicity profile and Tolerability of Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Early-Stage Breast Cancer: a Systematic Review and Meta-Analysis
背景：靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）在早期乳腺癌（eBC）中已显示出临床获益，可增强抗肿瘤免疫反应。然而，其与围手术期联合化疗的应用引发了对其安全性与免疫相关毒性（irAEs）的新担忧。本研究通过开展系统评价与荟萃分析，全面评估ICIs在eBC患者中的安全性特征与耐受性。
方法：研究者在PubMed、Embase、Cochrane Library及相关会议数据库（美国临床肿瘤学会ASCO、欧洲肿瘤内科学会ESMO）中进行系统检索，纳入报告ICIs用于eBC安全性结局的临床试验。数据分析采用R软件（版本4.2.2），针对单臂研究与比较（配对）分析均应用随机效应模型。
结果：共纳入13项研究，覆盖所有研究共3977例患者，其中3138例接受含ICI方案治疗，839例为对照组。在比较配对分析中，2715例患者接受ICI为基础的治疗，2399例仅接受化疗。ICI组中最常报告的所有级别不良事件为脱发（绝对风险AR 86.49%，95%置信区间CI：59.25–96.57）与白细胞减少（AR 52.09%，95%CI：15.14–86.89）。3级及以上事件中，中性粒细胞计数降低（AR 17.88%，95%CI：10.65–28.44）与中性粒细胞减少（AR 18.19%，95%CI：10.81–28.96）最为常见。最常见的免疫相关不良事件为甲状腺功能减退（AR 12.70%，95%CI：9.27–17.16），而最常见的严重免疫相关不良事件（3级及以上）为肾上腺功能不全（AR 1.47%，95%CI：0.68–3.12）。
结论：本荟萃分析全面评估了ICIs在eBC中的安全性。尽管多数不良事件为低级别且可控，但发现了内分泌免疫相关毒性的显著风险——尤其是肾上腺功能不全与甲状腺功能异常。这些结果强调了主动监测的必要性，并指出未来需进一步研究以阐明ICI相关毒性的机制并制定预防策略。
引言
传统化疗长期以来是早期乳腺癌（eBC）的标准治疗方案。虽然细胞毒性药物显著改善了无复发生存期与总生存期，但其使用常伴随显著的短期与长期毒性，包括骨髓抑制、神经病变与心脏毒性，可能损害患者生活质量与治疗依从性。近十年，肿瘤免疫学认知的进步推动了免疫策略的发展，理想目标是提升疗效同时最小化额外治疗相关伤害。
其中，免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1、PD-L1与CTLA-4等免疫抑制通路重启耗竭T细胞，已成为肿瘤学领域的重大突破。ICIs在治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）——这一历史上预后差且缺乏靶向治疗的亚型——中的成功，推动了其在疾病更早期阶段的探索。
III期KEYNOTE-522试验是一项里程碑研究，将1174例早期TNBC患者随机分配至新辅助帕博利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组，术后分别接受辅助帕博利珠单抗或安慰剂。试验显示病理完全缓解率（64.8% vs. 51.2%，p<0.001）、无事件生存期（风险比HR 0.63；95%CI：0.48–0.82）及近期更新的总生存期均显著改善，该结果支持帕博利珠单抗获批并巩固了其在该人群中的应用。同样，III期IMpassion031试验显示，白蛋白紫杉醇序贯多柔比星与环磷酰胺方案中加入阿替利珠单抗，显著提升了II–III期TNBC患者的病理完全缓解率（58% vs. 41%；p=0.0044），但未观察到长期生存差异。
在以治愈为目标的围手术期治疗中，ICIs加入四药化疗骨架引发了关于安全性与耐受性的重大担忧。免疫相关不良事件（irAEs）几乎可累及所有器官系统，包括内分泌、胃肠、皮肤、肝脏与肺，严重程度可从轻度表现进展为不可逆或致死性结局。KEYNOTE-522数据显示，帕博利珠单抗组治疗相关不良事件（TRAEs）的绝对风险更高，3级及以上事件发生率为77.1%（对照组为73.3%），免疫介导不良事件如甲状腺功能减退（15.1%）与肾上腺功能不全（1.2%）值得关注。该试验中，ICI组严重治疗相关不良事件发生率为34.1%（对照组20.1%），因毒性停药比例更高（23.3% vs. 12.3%），治疗相关死亡率为0.9%。IMpassion031中，接受阿替利珠单抗联合化疗的患者任意级别TRAEs发生率为99%，3级及以上占59%。鉴于部分eBC患者仅用化疗即可获得优异预后，这些数据引发了关于风险-获益平衡的关键思考。
由于eBC治疗以治愈为目标，明确ICIs的毒性特征对指导共同决策、生存规划与长期风险管理至关重要。尽管单个试验已报告不良事件数据，但目前尚无针对该特定人群的系统合成研究，综合评估ICI相关不良事件的发生率、严重程度与管理意义。因此，本研究对随机与非随机临床试验开展系统评价与荟萃分析，评估ICIs用于eBC患者的治疗相关不良事件频率、谱系与临床影响。
材料与方法
检索策略：本研究遵循Cochrane协作网与系统评价首选报告条目（PRISMA）指南，已在PROSPERO国际前瞻性系统评价注册库注册（协议号CRD42025633732）。2025年1月，研究者在PubMed、Embase、Cochrane数据库及ESMO、ASCO会议摘要中开展系统检索，无发表日期限制，末次检索更新于2025年6月5日，检索词包括“乳腺癌”与“免疫检查点抑制剂”。
纳入标准：纳入报告ICI为基础方案用于eBC患者安全性结局的临床试验，涵盖新辅助和/或辅助（围手术期）场景，不限肿瘤亚型。允许ICI单药或ICI联合化疗方案，接受全文与会议摘要，不设样本量、发表年份或地域限制。排除标准包括：（1）回顾性队列研究；（2）病例报告、病例系列、综述或荟萃分析；（3）非乳腺癌研究；（4）无可提取安全性数据的研究；（5）仅聚焦ICI相关毒性预防或支持治疗的研究。排除回顾性队列研究的原因是存在方法学异质性、不良事件报告不一致、随访时长可变、缺乏预设毒性评估方案及混杂与选择偏倚风险较高等问题。由于免疫相关不良事件高度依赖系统监测与标准化分级（如CTCAE），本研究优先纳入前瞻性定义毒性监测的临床试验，以提升内部有效性与跨研究可比性。标注为“数据缺失”的研究指未报告可提取的安全性结局、事件数、毒性分级或足够量化信息进行合并分析。
研究筛选与数据提取：两名独立研究者系统筛选标题、摘要与全文以确定合格研究，提取内容包括试验设计、人群特征、ICI方案、对照臂、安全性终点与随访时长，分歧通过共识或由第三、第四名研究者仲裁解决。必要时参考补充材料或ClinicalTrials.gov条目补全缺失数据。
结局指标与亚组分析：主要结局为治疗相关不良事件（TRAEs）的绝对风险（AR），依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）分类，涵盖所有级别与3级及以上事件。重点分析的不良事件包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、恶心、呕吐、腹泻、便秘、疲劳、乏力、脱发、血小板减少、周围神经病变、皮疹、皮肤反应、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺炎、肝炎、结肠炎、肺炎、垂体炎、肾上腺功能不全、输注相关反应、严重皮肤反应（如史蒂文斯-约翰逊综合征SJS/中毒性表皮坏死松解症TEN）、关节炎、肾炎/肾脏疾病、心肌炎、心功能不全及其他罕见免疫相关不良事件（如有报告）。次要结局包括严重不良事件（SAEs）比例、因毒性停药比例与治疗相关死亡比例，同时尽可能提取健康相关生活质量（HRQoL）数据。预设亚组分析依据：治疗场景（新辅助vs辅助vs围手术期）、ICI药物种类（如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、纳武利尤单抗）、肿瘤亚型（三阴性、HR+/HER2?、HER2+）、联合策略（ICI单药vs ICI+化疗）。中性粒细胞减少与中性粒细胞计数降低因各研究作为独立CTCAE术语报告，故分开分析，以避免重分类偏倚或无意重复计数。
质量评价：随机对照试验（RCTs）采用Cochrane偏倚风险工具2.0（RoB 2）评估，从随机化过程、偏离预定干预、结局数据缺失、结局测量与结果报告选择5个领域分为低风险、有些担忧或高风险。非随机试验（含单臂I/II期研究）采用ROBINS-I工具评估，覆盖混杂、选择等7个潜在偏倚域。偏倚评估由两名研究者独立完成，分歧通过讨论或第三方审核解决。当某结局纳入研究≥10项时，通过漏斗图目视检查与Egger检验探索发表偏倚。
敏感性分析与异质性探索：为检验合并估计值的稳健性与识别异质性来源，针对关键不良事件（中性粒细胞减少、贫血、腹泻、恶心）开展留一法分析与Baujat图绘制，并按治疗场景（新辅助vs辅助）与ICI类别分层进行亚组分析，可行时还评估研究分期或地域差异。
统计分析：采用随机效应模型（DerSimonian and Laird法）开展比例荟萃分析，合并不良事件绝对风险并以百分比报告（95%CI）。二分类结局采用每百人事件数分析，报告相对风险（RR）与95%CI。当单个研究观察比例<0.2或>0.8时采用logit转换；零事件结局采用双反正弦转换。比较分析（如ICI vs安慰剂或单纯化疗）基于各组事件数计算RR与95%CI。采用I2统计量量化异质性，I2>25%视为存在中度至重度异质性。所有分析使用R软件（版本4.2.2）完成，调用“meta”“metafor”“weight”程序包，p<0.05定义为统计学显著性。
结果
系统评价与基线特征：初步检索共识别3084条记录，经标题摘要筛选与全文审查，最终纳入13项研究（9项随机对照试验、4项单臂II期研究），共覆盖3977例患者，其中3138例接受含ICI方案，839例接受无免疫治疗的常规治疗。多数研究纳入三阴性乳腺癌患者，3项近期III期试验（KEYNOTE-756、CheckMate 7FL、IMpassion050）纳入了HR+/HER2?或HER2阳性亚型。所有研究均为围手术期设置，多数将ICIs与化疗联用作为新辅助治疗，7项试验包含辅助ICI维持阶段。最常用的ICI药物为帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗与纳武利尤单抗，多采用获批剂量（如帕博利珠单抗200 mg每3周一次）。各试验中位随访时间为9~42个月，患者均为化疗初治，无早期疾病阶段既往系统治疗史，体能状态均为ECOG 0~1分。
主要安全性分析：单臂分析中，ICI治疗eBC患者的不良事件多为低级别。最常报告的所有级别不良事件包括脱发（AR 86.49%，95%CI：59.25–96.57）、贫血（AR 50.48%，95%CI：18.40–82.17）与白细胞减少（AR 52.09%，95%CI：15.14–86.89）；疲劳、ALT升高、恶心、中性粒细胞减少、周围神经病变与血小板减少的绝对风险也均高于30%。3级及以上不良事件发生率较低，合并AR为3.44%（95%CI：2.52–4.68）；最常见的高级别事件为中性粒细胞减少（AR 18.19%，95%CI：10.81–28.96），其次为中性粒细胞计数降低（AR 17.88%，95%CI：10.65–28.44）与白细胞减少（AR 13.25%，95%CI：6.14–26.30）；贫血、ALT升高与发热性中性粒细胞减少的AR高于5%。接受ICI治疗的eBC患者中，任意级别不良事件的总体发生率为99.63%（95%CI：98.35–99.92），研究间无异质性（I2=0%）。围手术期ICI治疗患者3级及以上不良事件总体发生率为43.98%（95%CI：28.61–60.60）。
ICI与化疗的安全性比较：针对13项预设不良事件的随机对照试验比较分析显示，所有级别事件中，腹泻（RR 1.08；95%CI：0.92–1.27）、恶心（RR 1.04；95%CI：0.97–1.10）、呕吐（RR 1.41；95%CI：1.14–1.75）与疲劳（RR 1.07；95%CI：0.98–1.17）的风险在两组间相当。ICI组中性粒细胞减少风险略低（RR 0.98；95%CI：0.91–1.06），但无统计学意义；肝酶升高则更常见，包括AST升高（RR 1.32；95%CI：1.10–1.57）与ALT升高（RR 1.10；95%CI：0.96–1.26）。皮疹（RR 1.16；95%CI：0.90–1.48）与周围神经病变（RR 1.83；95%CI：0.77–4.32）在ICI组数值上风险更高，但无统计学意义。3级及以上不良事件的总体发生率在两组间无显著差异，合并RR为1.00（95%CI：0.99–1.01）。
免疫相关不良事件（irAEs）：单臂分析中，ICI治疗患者最常见的所有级别irAEs为甲状腺功能减退（AR 12.70%；95%CI：9.27–17.16）、输注相关反应（AR 9.19%；95%CI：5.50–14.95）与甲状腺功能亢进（AR 6.08%；95%CI：3.94–9.27）；结肠炎、肾上腺功能不全与严重皮肤反应发生率低于3%。3级及以上irAEs中，最常见者为肝炎（AR 1.04%；95%CI：0.56–1.93）、肾上腺功能不全（AR 1.47%；95%CI：0.68–3.12）与输注相关反应（AR 1.37%；95%CI：0.77–2.43），其余事件发生率均低于2%。
严重TRAEs、剂量调整、治疗停药与死亡：因不良事件停药的比例为5.17%（95%CI：0.94–23.88%），最常见原因为肝炎、肺炎、结肠炎等irAEs及严重疲劳与血液学事件（当具体说明时），停药主要针对ICI治疗，但各研究报告因果关系的一致性不足。治疗相关死亡率为0.57%（95%CI：0.20–1.64%）。严重TRAEs总体少见，最常见者为肺炎、肝炎、结肠炎与严重血液学毒性。严重TRAEs与停药的比较数据仅来自KEYNOTE-522试验，其ICI组发生率高于对照组。
健康相关生活质量：仅3项研究报告了健康相关生活质量数据，因测量工具异质性（EORTC QLQ-C30、FACT-B、PROMIS）无法进行荟萃分析合并。描述性合成显示，新辅助治疗期间总体健康状况轻度下降，治疗结束后部分恢复。一项使用EORTC QLQ-C30的研究报告治疗期间躯体功能与总体生活质量下降，治疗后改善；另一项使用FACT-B的研究发现ICI方案治疗期间情绪健康受影响显著；PROMIS评估则显示疲劳与躯体功能短暂恶化，多数领域在6个月内恢复至基线。
偏倚风险与敏感性分析：9项RCT中，多数在随机化、干预依从性与结局测量域的偏倚风险为低，2项因分配隐藏或盲法报告不足被判定为“有些担忧”。4项非随机研究中，偏倚风险评级为中度至重度，尤其在混杂与参与者选择域；多数非随机试验未校正关键预后因素，也未报告结局评估者是否设盲。留一法敏感性分析显示，所有级别中性粒细胞减少、恶心、腹泻与贫血的合并估计值无显著变化，无影响较大的离群研究；Baujat图证实无单一研究对总体异质性产生不成比例贡献。
讨论
本系统评价与荟萃分析纳入了超过1200例接受含ICI方案的eBC患者与近1000例单纯化疗患者。最常报告的不良事件为所有级别脱发、贫血与白细胞减少，合并AR为50%~86%；约43.98%的ICI治疗患者出现3级及以上中性粒细胞减少。这些最常见不良事件多与化疗相关，ICI组与无ICI组的此类事件发生率相似。
ICIs因其独特的免疫介导作用机制呈现特异性安全性特征。其不良事件并非剂量依赖性细胞毒性效应，而是源于免疫失调导致的器官特异性炎症，尤其累及内分泌、胃肠、肝脏与皮肤系统。本研究发现甲状腺功能异常、肝炎、结肠炎与肺炎是最常报告的irAEs，与ICI单药治疗eBC的研究信号一致。3级及以上irAEs虽少见但具临床意义，尤其肝毒性与胃肠炎症；内分泌irAEs如肾上腺功能不全与糖尿病常导致永久性功能障碍。尽管多数irAEs为低级别且可控，但其潜在严重性与不可预测性要求开展细致的基线筛查与纵向毒性监测。
从机制层面看，irAEs源于T细胞对自身抗原的激活及细胞因子释放与免疫浸润驱动的局部组织损伤。早期治疗场景中，高肿瘤抗原负荷、完整的免疫储备库与同步化疗进一步增强了这种免疫反应。多项纳入试验中，ICI给药与蒽环类或铂类药物联用——二者均可诱导免疫原性细胞死亡——可能放大免疫相关毒性。此外，甲状腺功能减退与肾上腺功能不全等内分泌irAEs可呈临床隐匿性或模拟癌因性疲劳，强化了主动监测策略的必要性。ICI启动至irAE发生的时间因事件类型而异，真实世界Neo-Real研究显示，尽管irAEs更多见于新辅助阶段，仍有相当比例患者在辅助阶段才出现，强调全程警惕的重要性。
血液学不良事件如中性粒细胞减少、贫血与白细胞减少在含多药化疗的乳腺癌方案中本就常见，ICI的加入似未显著影响此类事件发生率。值得注意的是，腹泻与肝酶升高在ICI组显著更常见，符合免疫治疗已知的胃肠与肝脏毒性谱。疲劳与乏力的AR在ICI组数值上更高，该模式与非小细胞肺癌及黑色素瘤研究一致——此类症状虽频繁报告，但极少达到统计学意义，与本结果相符。
围手术期设置可能通过ICIs与细胞毒性化疗的相互作用进一步放大免疫介导毒性。蒽环类与铂类药物可诱导免疫原性细胞死亡并增加抗原呈递，可能将免疫激活放大至超出抗肿瘤效应的范围。此外，辅助阶段延长ICI暴露可能导致迟发性内分泌与肝脏irAEs，强化了即使化疗结束后仍需纵向监测的重要性。
与转移阶段不同，eBC患者治疗结束后常进入长期生存。因此，即使是低频的慢性内分泌或免疫介导毒性也可能对生活质量、生存照护与医疗资源利用产生重大影响。严重irAEs的管理常需全身糖皮质激素或免疫抑制治疗，可能进一步干扰围手术期治疗实施，潜在影响生活质量与治疗依从性。
本研究的主要优势在于各试验间一致性高，异质性极小，留一法敏感性分析结果稳健。但仍存在局限性：首先，多数毒性终点为研究层面数据，无法获取患者个体层面数据，因此无法按年龄、合并症或PD-L1表达进行分层分析；其次，部分试验随访时长有限，尤其对垂体炎或肺炎等迟发irAEs的捕捉不足；第三，化疗骨架与ICI方案的差异可能导致不良事件发生率变异，尽管按ICI类型的亚组分析未发现显著差异。
研究间3级及以上毒性发生率存在显著异质性，这可能反映化疗骨架强度、辅助免疫治疗暴露时长、随访时间、毒性报告实践与所用ICI药物的差异。含蒽环类与铂类的试验通常血液学毒性发生率更高，而辅助暴露延长的试验可能捕获到更多迟发免疫相关事件。
另一局限是肝毒性结局按原始试验的报告结构分析，通常将ALT与AST升高分开报告，而非复合免疫介导肝毒性综合征，这可能低估真实的免疫相关肝毒性发生率并稀释临床相关肝毒性信号。未来研究应标准化报告免疫介导肝毒性为综合征层面事件，而非孤立实验室异常。
此外，本研究未纳入回顾性队列研究，这一选择提升了方法学一致性与内部有效性，但可能限制了外推性，降低了检测心肌炎或肾脏免疫相关不良事件等罕见毒性的能力。尽管如此，这是首个系统评估eBC多围手术期试验中ICI相关不良事件的荟萃分析。
未来研究应优先识别irAE易感性的预测生物标志物，如HLA等位基因、细胞因子特征或微生物组谱；还需更长随访以评估累积毒性与迟发效应，尤其是随着ICIs向辅助治疗推进及联合策略的探索。新兴联合方案如ICIs联合抗体偶联药物（如戈沙妥珠单抗）或PARP抑制剂正在积极研究中，可能改变当前安全性格局。例如ASCENT试验显示UGT1A1 * 28纯合子与戈沙妥珠单抗治疗下的中性粒细胞减少风险增加，凸显了整合毒性缓解策略的必要性。
心肌炎、肾炎与炎性关节炎等罕见但具临床意义的irAEs在eBC中尚未得到充分表征。尽管纳入试验中报告频率低，但这些毒性因潜在严重性以及在治愈目标人群中的重要性而备受关注。免疫相关心脏毒性尤其是心肌炎，在其他恶性肿瘤ICI治疗中已显示高死亡率，可能因样本量有限与随访较短而在乳腺癌临床试验中被低估。重要的是，某些irAEs如心肌炎虽罕见，却可能表现为暴发性临床进程，与普通内分泌毒性相比死亡率不成比例地高。在以治愈为目标的治疗场景中，即使是低频的严重毒性也需特别关注，因为这类患者预期生存期长。未来研究应优先标准化报告罕见irAEs，并纳入长期毒性监测策略。
结论
本系统评价与荟萃分析显示，ICI联合化疗方案的最常见任意级别与3~4级不良事件主要由化疗驱动，相当比例患者出现严重不良事件与治疗停药，但治疗相关死亡少见。ICIs的加入增加了免疫相关不良事件的发生，需要规范的监测与多学科管理。未来仍需开展更长随访、标准化不良事件与健康相关生活质量报告的研究。
