减重手术时机对乳腺癌发病率的影响：来自TriNetX的真实世界证据

《The Breast》：Effect of bariatric surgery timing on breast cancer incidence: Real-world evidence from TriNetX

　　

本研究旨在探讨肥胖增加乳腺癌（breast cancer, BC）风险，而减重手术（bariatric surgery）可能降低总体癌症风险，但袖状胃切除术（sleeve gastrectomy, SG）时机对癌症结局的影响尚不明确。研究人员利用TriNetX全球健康研究网络，纳入2010年至2019年间确诊的严重肥胖（体重指数[body mass index, BMI] >35 kg/m²）女性4,439,072例。将患者分为SG组与非手术对照组，SG组进一步按手术时机分为早期（≤6个月）、中期（6–12个月）和延迟（1–3年）亚组。采用倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）调整人口统计学特征、合并症、BMI及糖化血红蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c^{）等混杂因素。主要结局为5年死亡率、癌症发病率及转移发生率。结果显示，与对照组相比，各时机SG组的全因死亡率均较低。早期SG与5年BC发病率降低显著相关（风险比[risk ratio, RR]: 0.799；95%置信区间[confidence interval, CI]: 0.647至0.987；P = .037），同时妇科癌症（gynecologic cancer, GC）（RR: 0.490；95% CI: 0.378至0.635；P < .001）及转移（RR: 0.306；95% CI: 0.230至0.408；P < .001）风险亦显著降低。相反，延迟SG与BC风险增加相关（RR: 1.404；95% CI: 1.107至1.781；P = .005）。年龄分层分析提示，SG时机与结局的关联在≥45岁患者中更为显著。研究结论强调，及时进行减重手术对于优化代谢及肿瘤学结局具有重要意义，尤其是对肥胖老年女性而言。}

乳腺癌（breast cancer, BC）是全球女性最常见的恶性肿瘤，构成重大公共卫生挑战。近年来肥胖患病率持续攀升，而肥胖与BC风险之间存在明确的正向关联，使得这一问题更加复杂。肥胖不仅影响癌症发生，还通过癌相关脂肪细胞促进肿瘤生长、转移及存活。减重手术作为实现显著且持久减重的有效手段，已被证实可降低BC风险。其中，袖状胃切除术（sleeve gastrectomy, SG）因疗效确切且并发症发生率低于Roux-en-Y胃旁路术等其他术式，已成为全球开展最广泛的减重手术，2018年占所有减重手术的55.4%。鉴于肥胖相关代谢及激素改变的长期生物学效应，减重手术时机可能调控BC风险，然而既往研究多将不同术式混为一谈，遮蔽了SG对BC风险的独立效应及手术时机在癌症预防中的作用，尤其缺乏关于术前肥胖持续时间、SG时机与BC风险关联的专门研究。因此，研究人员利用TriNetX大规模电子健康记录网络数据，系统探究术前肥胖持续时间、SG时机与BC风险之间的关联，以期为临床制定有效的减重手术癌症预防策略提供依据。

研究人员开展了基于TriNetX全球联合研究网络的真实世界回顾性观察队列研究。该数据库整合来自多国医疗机构的电子化病例资料，涵盖人口学特征、疾病诊断（国际疾病分类第十版[International Classification of Diseases, Tenth Revision, ICD-10]编码）、手术操作（当前操作术语集[Current Procedural Terminology]编码）、实验室结果、药物使用及死亡信息。研究纳入2000年1月1日至2019年5月14日期间确诊严重肥胖（BMI >35 kg/m²或ICD-10编码E66.0–E66.9）的18–90岁女性，分为SG组与非手术对照组，SG组按手术时机进一步分为早期干预（诊断后≤6个月）、中期干预（6–12个月）和延迟干预（1–3年）三个亚组。通过1:1 PSM平衡年龄、种族、BMI、HbA1c、糖尿病、高血压及慢性肾病等协变量，评估5年BC、GC、转移及全因死亡率。为排除未测量的生殖因素及激素替代疗法（hormone replacement therapy, HRT）使用的混杂影响，进行敏感性分析排除相关病史患者。通过追踪BMI变化轨迹分析体重动态改变，采用Kaplan-Meier生存分析、Logistic回归计算RR及双侧z检验进行统计分析。

研究结果显示以下核心发现：

队列特征与体重变化轨迹：早期、中期、延迟干预亚组分别纳入20,321例、13,349例和15,276例患者。PSM后各组协变量均衡良好。体重轨迹分析显示，早期SG组在术后24个月内快速减重，BMI稳定于33–35 kg/m²；中期和延迟组分别在术后6–24个月和12–48个月出现减重，BMI稳定于约35 kg/m²；而对照组BMI始终>40 kg/m²，提示非手术体重管理效果有限，较早SG可实现更显著持久的减重效果。

SG时机与5年全因死亡率：所有SG亚组5年全因死亡率均低于对照组，早期干预组关联最强（风险比[hazard ratio, HR]: 0.473；95% CI: 0.381–0.588；P < .0001），其次为中期（HR: 0.518；95% CI: 0.415–0.647；P < .0001）和延迟干预组（HR: 0.369；95% CI: 0.300–0.455；P < .0001）。但SG亚组间生存无显著差异，提示SG本身与死亡率降低相关，而手术时机对生存获益的影响尚不明确。

SG时机与癌症及转移发生率：早期SG与BC（RR: 0.799；95% CI: 0.647–0.987；P = .037）、GC（RR: 0.490；95% CI: 0.378–0.635；P < .001）及转移（RR: 0.306；95% CI: 0.230–0.408；P < .001）风险降低显著相关。中期和延迟SG虽仍与转移风险降低相关，但延迟SG与BC风险增加相关（RR: 1.404；95% CI: 1.107–1.781；P = .005）。直接比较显示，延迟SG较早期SG显著增加BC（RR: 1.570；95% CI: 1.210–2.038；P = .001）、GC（RR: 2.393；95% CI: 1.733–3.306；P < .001）及转移（RR: 1.778；95% CI: 1.183–2.673；P = .005）风险。敏感性分析结果与主分析一致，增强了结论的稳健性。

年龄分层分析：年龄<45岁女性中，各时机SG均未显著降低BC风险；而≥45岁女性中，早期SG显著降低BC风险（RR: 0.649；95% CI: 0.512–0.822；P < .0001），延迟SG则显著增加BC风险（RR: 1.539；95% CI: 1.171–2.024；P = .002）。对于GC，早期SG对两个年龄组均有保护作用，但延迟SG仅在年轻女性中维持保护效应，在老年女性中保护效应减弱（RR: 0.749；95% CI: 0.530–1.059；P = .101），且延迟SG在年轻女性中GC风险增加更为显著（RR: 1.828；95% CI: 1.161–2.877；P = .008）。

讨论部分，研究人员指出本研究首次揭示了SG与BC风险之间存在复杂的时间依赖性关联，并强调了在不同年龄组及不同手术时机下的潜在减重与癌症预防效应。肥胖通过慢性低度炎症、脂肪因子谱改变（瘦素升高、脂联素降低）、胰岛素抵抗、高胰岛素血症及性激素代谢紊乱（脂肪组织芳香化酶活性增强促进雄激素向雌激素转化）等多重机制促进癌症发生。SG通过诱导显著持久的减重，有效逆转上述代谢及激素紊乱，从而产生保护效应。然而，本研究最显著且意外的发现是延迟SG与BC风险增加的关联。这一"悖论性"结果需谨慎解读：一方面，观察性研究中的检测偏倚难以完全排除，延迟手术者可能因更频繁的医疗服务接触而增加癌症检出机会；另一方面，未测量的混杂因素如医疗利用模式差异、筛查强度差异或亚临床恶性肿瘤的存在也可能部分解释该关联。从生物学角度，长期严重肥胖暴露导致持续的全身性炎症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗及雌激素产生增加，这些肥胖相关机制参与乳腺癌发生，可能解释延迟干预组风险的升高。"肥胖记忆"（obesity memory）概念提示，长期肥胖相关代谢及炎症损伤可诱导表观遗传改变及细胞改变，即使在减重后仍持续存在，使组织易于发生疾病。本研究中延迟干预组SG后BMI虽下降但BC风险仍增加，表明肥胖持续时间或其长期生物学后果而非手术时BMI决定癌症风险，支持了肥胖记忆在肿瘤发生中的潜在作用。

年龄差异方面，SG在年轻女性中未显示BC保护效应，这与减重手术对早发结肠癌风险无显著影响的荟萃分析结论一致，提示年轻患者BC风险更多受BRCA1/BRCA2等遗传因素影响，而非肥胖驱动的代谢紊乱。相反，≥45岁女性中SG时机与结局的关联更为显著，反映代谢及激素机制在该人群肿瘤发生中的更大作用：围绝经期及绝经后女性脂肪组织成为雌激素产生的主要部位，肥胖相关高胰岛素血症及慢性炎症进一步促进肿瘤启动和进展，此时代谢干预具有更大潜力修饰这些通路、降低长期癌症风险。临床层面，对于接近或超过中年的严重肥胖女性，避免不必要的手术延迟可能在肿瘤风险降低中发挥关键作用。

研究结论指出：SG不仅与严重肥胖患者5年全因死亡率降低显著相关，还对BC和GC具有实质性保护作用。SG时机与结局差异显著相关，早期SG显示出与改善生存及降低癌症发病率最强的关联；此外，老年患者SG与生存结局的关联更为显著。这些发现强调了及时进行减重手术的重要性，支持将SG作为降低癌症及死亡风险的积极策略。需注意的是，<6个月的手术窗口不应被解读为刚性要求，而应作为具有临床意义的时间参考点，在可行情况下帮助指导共同决策和医疗优先排序。