《Cellular Signalling》：RNA-binding protein ZMAT3 protects against MASLD by regulating SEPT11 mRNA stability
编辑推荐：
孙磊|黄志伟|王安康|张希月|钟浩然|王鹏如|于文豪|顾博渊|陈嘉通|白俊杰|任冰宇|刘圣路|谭鹏|傅文光中国四川省泸州市646000，西南医科大学附属医院普通外科（肝胆外科）及胆胰中心摘要背景代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种与代谢综合征密切相关的进行性肝脏疾病。锌
孙磊|黄志伟|王安康|张希月|钟浩然|王鹏如|于文豪|顾博渊|陈嘉通|白俊杰|任冰宇|刘圣路|谭鹏|傅文光
中国四川省泸州市646000，西南医科大学附属医院普通外科（肝胆外科）及胆胰中心
摘要
背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种与代谢综合征密切相关的进行性肝脏疾病。锌指基质蛋白3（ZMAT3）是一种参与多种恶性肿瘤发生的RNA结合蛋白，其在MASLD中的作用目前尚未完全明确。
方法
为探究ZMAT3在MASLD中的作用，研究人员通过使用胆碱缺乏氨基酸饮食并结合肝细胞特异性ZMAT3过表达的方式建立了小鼠模型。同时，通过用游离脂肪酸处理AML12肝细胞来构建体外模型，以评估ZMAT3过表达和敲低的效果。此外，还通过BioGRID数据库找到了可能与ZMAT3在脂质代谢中相互作用的SEPT11，随后进行了相关的分子生物学检测。
结果
在早期MASLD患者的肝组织以及该疾病的动物和细胞模型中，ZMAT3的表达均显著降低。在AML12细胞中，ZMAT3能够调节细胞内脂质积累并改善代谢紊乱。在MASLD小鼠模型中，肝脏中ZMAT3的过表达可减轻肝损伤和炎症，同时降低肝内脂质积累。此外，ZMAT3还能调控SEPT11 mRNA的稳定性，进而影响RhoA/ROCK1/AMPK/SREBP-1c信号通路，而该通路已被证实与MASLD的发病机制有关。
结论
ZMAT3在MASLD中起着保护作用，它通过影响脂质代谢以及SEPT11/RhoA/ROCK1/AMPK/SREBP-1c信号通路发挥其作用。这些研究结果为了解MASLD的发病机制提供了新的见解，并表明ZMAT3可能是一个潜在的治疗靶点。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种与代谢综合征相关的进行性肝脏疾病[1]，其特征为肝脏脂肪变性、炎症以及肝细胞损伤[2]、[3]、[4]。该疾病与胰岛素抵抗和遗传因素密切相关，有可能进展为肝硬化和肝细胞癌[5]、[6]、[7]，而且其全球患病率每年都在上升，对全球范围内肝脏相关疾病的发病率和死亡率产生了重大影响[8]、[9]、[10]。阐明MASLD的发病机制对于制定有效的治疗策略至关重要[11]。在MASLD的发病过程中，肝脏脂质代谢障碍是一个关键因素[12]、[13]，它会导致脂肪酸积累、花生四烯酸代谢紊乱[14]、[15]，进而引发肝细胞凋亡以及全身性的代谢失调[16]、[17]、[18]。锌指基质蛋白3（ZMAT3）是一种受p53调控的RNA结合蛋白，它能够调节RNA剪接[19]、[20]、[21]以及RNA的稳定性，从而控制转录后的基因表达[22]、[23]。尽管ZMAT3在肿瘤抑制方面的作用已得到广泛认可[24]、[25]，但它在与MASLD这类代谢性疾病中的作用目前仍不明确。鉴于ZMAT3在基因表达调控中的功能，它很可能通过影响与脂质代谢相关的基因来推动MASLD的进展。
Septins是一类对细胞分裂、细胞骨架动态以及细胞内物质运输至关重要的细胞骨架蛋白[26]、[27]。SEPT11是一种保守的GTP结合型Septin蛋白[28]，它与脂质代谢有关，其表达和功能能够调控细胞内的脂质积累以及代谢平衡[29]。SEPT11的下游效应通路RhoA/ROCK1通路在代谢性疾病的进展中起着关键作用[30]；该通路的异常会促进脂质积累、胰岛素抵抗以及炎症，从而加重MASLD、2型糖尿病和心血管疾病的发展[31]、[32]、[33]。腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）作为一种重要的能量传感器，能够通过抑制耗能过程（如新脂肪酸合成）并促进产能过程（如脂肪酸氧化）来维持糖脂代谢的平衡[34]、[35]、[36]。在代谢性疾病状态下，AMPK活性下降会进一步加剧脂质积累和胰岛素抵抗[37]、[38]。值得注意的是，ROCK1会抑制AMPK的活性，二者形成一种负向调控轴，从而推动脂质代谢紊乱的发生[39]、[40]。固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）是参与新脂肪酸合成的关键转录因子，它会被AMPK通过Ser372位点的磷酸化而受到抑制[41]、[42]。ROCK1则通过抑制AMPK间接上调SREBP-1c的活性，进而促进脂质积累[43]。
本研究重点探讨ZMAT3与SEPT11/RhoA/ROCK1-AMPK/SREBP-1c信号通路的相互作用，旨在阐明ZMAT3在MASLD相关的脂质代谢紊乱中所发挥的保护作用。期望这些研究结果能为ZMAT3与MASLD之间的相互作用提供新的见解，并为开发针对MASLD的临床治疗策略奠定理论基础。
章节节选
试剂
Alpha Mouse Liver 12（AML-12）细胞系是从中国成都的Procell公司购买的。抗ZMAT3抗体则购自中国上海的Absin Biotechnology公司。抗SEPTIN11、RhoA、ROCK1和β-actin的抗体由中国武汉的Proteintech公司提供。IL-6和TNF-α的ELISA试剂盒则购买自中国武汉的ELK Biotechnology Co., Ltd.公司。用于检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）的
肝脏中ZMAT3表达下降与早期MASLD的发病密切相关
先前的研究表明，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中，ZMAT3 mRNA的表达水平会升高。作为p53的已知转录靶点，MASH晚期出现的这种表达升高与DNA损伤和细胞应激反应过程中p53的激活有关。然而，我们初步观察到的早期MASLD中ZMAT3表达下降的现象与这些先前研究的结果似乎存在矛盾。通过对GSE48452数据集的分析，我们找到了解释这一差异的原因
讨论
MASLD是一种在全球范围内普遍存在的慢性肝脏疾病，其特征为肝脏脂质沉积异常、慢性炎症以及进行性纤维化，病情严重时可能会进展为肝硬化和肝细胞癌[44]、[45]、[46]。该疾病的发病机制涉及遗传因素、环境因素、脂质代谢紊乱以及胰岛素抵抗等多种因素的复杂相互作用，目前尚无针对性的临床治疗方法[47]、[48]。因此，阐明MASLD的分子机制并
结论
ZMAT3在MASLD中发挥着保护作用，它能够调节脂质代谢以及SEPT11/RhoA/ROCK1-AMPK/SREBP-1c信号通路。我们的研究结果为了解MASLD的发病机制提供了重要线索，同时也表明针对ZMAT3开展治疗可能是缓解这种疾病的一种有效策略。
作者贡献
孙磊负责该研究的构思与设计；黄志伟、王安康和张希月负责数据收集工作；钟浩然负责数据的分析与解读；王鹏如负责撰写论文初稿；于文豪负责对论文的重要内容进行细致修改；顾博渊负责统计分析工作；陈嘉通负责样本采集工作；白俊杰
CRediT作者贡献说明
孙磊：文章撰写——初稿撰写，项目管理，方法学研究，数据整理，概念构思。 黄志伟：项目管理，方法学研究。 王安康：文章撰写——审阅与编辑，项目管理，方法学研究，资金筹集工作。 张希月：项目管理，方法学研究。 钟浩然：软件应用，项目管理。 王鹏如：软件应用，项目管理，概念构思。 于文豪：文章撰写——初稿撰写，软件应用，项目管理。 顾博渊
伦理审批与参与者知情同意
所有涉及人类受试者的研究项目所采取的操作流程均符合相关机构及/或国家研究委员会的伦理标准，同时也遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版本所规定的伦理要求，或是其他类似的伦理规范。对于涉及动物实验的研究，所有操作也都符合实验所在机构的伦理标准。所有参与研究的个体都已获得知情同意
资金支持
本研究的资金来源包括多个方面：中国国家自然科学基金（项目编号82170587）、四川省人民政府重点地方科技发展专项计划（项目编号2023ZYD0073）、四川省杰出青年科学基金（项目编号2024NSFJQ0054）、四川省自然科学基金项目（项目编号2025ZNSFSC1681），还有科技战略规划等资金支持
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
